Enfermedad de von Willebrand. Revisión
Abstract
La enfermedad de von Willebrand (EvW) es una entidad clínica de tipo hereditario, generalmente de carácter autosómico dominante, que se caracteriza por sangramiento mucocutáneo, tiempo de sangría alargado y alteraciones cuantitativas o cualitativas del factor von Willebrand (FvW). Este factor se encuentra en el plasma formando un complejo con el factor VIII de la coagulación (FVIII). Al FvW le corresponde aproximadamente el 95% de la masa del complejo FVIII/FvW, con un peso molecular que oscila entre 440 x 103 y 20 X 106 . Estructuralmente está compuesto por una serie de multímeros. El menor multímero circulante o protómero tiene un peso de 440.000, el próximo 880.000 y así sucesivamente. Mediante electroforesis en gel de agarosa y dodecil sulfato, se observa que cada multímero está compuesto por una banda central más ancha y 2 bandas satélites (tripleta). El FvW sirve de puente entre plaquetas y estructuras subendoteliales entre ellas colágeno, favoreciendo de este modo la adhesividad plaquetaria. La interacción FvW-plaquetas se realiza a través de receptores plaquetarios para este factor, estos receptores parecen estar situados en la glicoproteína lb de la membrana plaquetaria y esta actividad se puede poner de manifiesto, in vitro, mediante el antibiótico ristocetina, el cual aglutina plaquetas normales lavadas, en presencia de FvW ya sea del plasma, crioprecipitado o FvW purificado (cofactor ristocetina). Los sitios funcionales de la molécula de FvW que interaccionan con las plaquetas, parecen encontrarse en una estructura mínima secundaria o terciaria, con una secuencia dada de aminoácidos y un peso molecular entre 52.000 y 58.000 Daltons. Existe evidencia considerable de que el FvW media la adhesión de las plaquetas a fibrillas de colágeno subendoteliales, y se ha demostrado in vitro, que esta adhesión se cumple con todos los tipos de colágeno (I, II, III, IV y V), siempre que mantenga la estructura cuaternaria del colágeno y se encuentre bajo la forma fibrilar; por parte del FvW es necesario que estén presentes los grandes multímeros. El dominio funcional para la interacción FvW-colágeno, también parece residir en una pequeña estructura de aproximadamente 58.000 Daltons, lo que hace suponer que hubiera una misma estructura en el FvW que sirve de enlace entre las plaquetas y el subendotelio. La EvW se ha clasificado de acuerdo a las modificaciones cuantitativas y estructurales del FvW en: von Willebrand tipo I donde hay disminución proporcional de los multímeros grandes, medianos y pequeños en plasma y plaquetas. Von WiIlebrand tipo II, el cual tiene el subtipo IIA, donde están ausentes los multímeros grandes en plasma y plaquetas, y el subtipo IIB con multímeros grandes ausentes en plasma y presentes en plaquetas, en el subtipo IIB se ha descrito otra variante, el tipo IIB Tampa, que cursa con trombocitopenia crónica y agregación plaquetaria espontánea. El von Willebrand tipo III, constituye la forma más severa de la EvW, donde el FvW es indetectable. Se piensa que es la forma ho- mocigota del von Willebrand tipo I y se hereda a través de un gen autosómico recesivo. Existen otros subtipos como el IA, IB, IC, IIC y IID, que son variantes de los ya descritos. Además existe la pseudo enfermedad von Willebrand o von Willebrand de tipo plaquetario, en esta enfermedad no hay alteraciones de la molécula del FvW, sino que existe un defecto a nivel de los receptores de la membrana plaquetaria, que aparentemente poseen gran afinidad por los multímeros de mayor peso molecular del plasma, esto ocasiona que el FvW circulante tenga un déficit de esos grandes multímeros, mientras que su contenido es normal en las plaquetas. Se ha descrito una forma adquirida de EvW, la cual aparece generalmente acompañando a procesos linfo y mieloproliferativos o a enfermedades de tipo autoinmune. En varios casos se ha detectado la presencia de anticuerpos que neutralizan la actividad del FVIII e inhiben el factor ristocetina, la mayoría de estos anticuerpos son IgG o IgM, aunque también hay casos donde el anticuerpo es IgA. En algunos desórdenes linfo y mieloproliferativos se observa la desaparición en el plasma, de los multímeros grandes del FvW, anormalidad que se corrige con la quimioterapia específica y con la administración de 1-emino-8D arginina-8D vasopresina (DDAVP). La EvW con frecuencia se encuentra asociada a otras enfermedades hereditarias del tejido conjuntivo, tales como prolapso de válvula mitral, telangiectasia hemorrágica hereditaria y anemia drepanocítica. La severidad de las manifestaciones clínicas de la EvW depende de la severidad de la alteración del complejo FVIII/FvW. Si el defecto es solo cuantitativo, cuanto más deficiente sea el FvW mayor será la deficiencia del FVIII y al tiempo de sangría prolongado se le suma el defecto de la coagulación. Si el defecto del FvW no es cuantitativo sino estructural, puede haber manifestaciones clínicas severas con niveles de FVIII y FvW normales. Para hacer el diagnóstico de la EvW, además de los criterios clínicos y el tiempo de sangría alargado son necesarios, la cuantificación y el estudio cualitativo del FvW, mediante procedimientos inmunoelectroforéticos, inmunoenzimáticos, radiométricos y electroforesis en dodecil-sulfato de sodio y gel de poliacrilamida o agarosa. La EvW tiende a disminuir sus manifestaciones clínicas con la edad del paciente, sin embargo la edad fértil de la mujer tiende a ser muy problemática por la frecuencia de meno-metrorragias. Durante el embarazo el complejo FVIII/FvW aumenta, lo mismo que con el uso de estrógenos, por lo que las manifestaciones de la EvW tipo I disminuyen, bajo estas condiciones. La terapia más efectiva para esta enfermedad, es la terapia sustitutiva, bajo la forma de crioprecipitado de plasma fresco. En la EvW tipo I de moderada severidad, da buenos resultados el uso de DDAVP previo a procedimientos quirúrgicos, ya que la inyección de este derivado de la vasopresina, produce liberación del FvW de los depósitos, con aumento de la concentración del FvW plasmático hasta 3 veces con respecto a los niveles basales. El tratamiento con DDAVP en pacientes con FvW tipo IIA no tiene efecto, porque el FvW que se libera al plasma mantiene el defecto estructural, tampoco tiene efecto en la EvW tipo III porque no hay FvW en los depósitos, y está contraindicado en la EvW tipo IIB y en el tipo plaquetario, ya que ocasiona activación plaquetaria con liberación de los grandes multímeros de FvW contenidos en los gránulos α de las plaquetas, ocasionando agregación plaquetaria intravascular y formación de trombos.
