El dengue ha sido reconocido como una de las arbovirosis más importantes en la actualidad. Aunque esta enfermedad cursa como una infección autolimitada en la mayoría de los casos, algunos pacientes pueden desarrollar desde la forma leve definida como dengue sin signos de alarma (DSSA) a formas más severas, el dengue con signos de alarma (DCSA) y el dengue grave (DG) potencialmente mortal. Se han propuesto varias hipótesis derivadas de investigaciones in vivo e in vitro, donde destacan como factores de riesgo para enfermedad severa la infección secuencial de dengue, la raza, edad, género, genética poblacional y el estado nutricional del huésped; sin dejar de mencionar las características propias inherentes a la cepa viral infectante, mecanismos de evasión del sistema inmunológico, las reacciones de citotoxicidad mediada por anticuerpos, la activación de proteínas del sistema de complemento, factores activadores y de consumo plaquetario, así como también la cascada de citocinas. La inmunoamplificación mediada por anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés) ha sido propuesta como el principal factor predisponente del DG 1 , 2 ; sin embargo, no todos los casos pueden explicarse con esta teoría, sugiriendo la participación de otros mecanismos. En la patogénesis de esta infección existen aún muchas interrogantes por responder y la identificación oportuna de pacientes con alto riesgo a desarrollar DG sigue siendo un reto.

Una vez que el virus dengue DENV penetra la célula, el ciclo viral completo se lleva a cabo en el citoplasma celular, en íntima asociación con membranas y organelos celulares. En estudios previos en modelos in vitro, han asociado la molécula de colesterol con la fusión, replicación y ensamblaje viral, por lo cual han surgido indicadores importantes desde que existe el interés científico en estudiar esta asociación. Existen drogas experimentales contra la obesidad que reducen la cantidad de lípidos que producen las células. Cuando se trataron cultivos de células con drogas inhibidoras de la síntesis de ácidos grasos, la producción de partículas virales se redujo cien veces el valor del control 2 .

Uno de los trabajos pioneros sobre la asociación entre lípidos y las infecciones virales es el de Kielian y col. 3 en el que en un modelo de infección por el virus del bosque de Semliki concluyen que el colesterol juega un papel principal en la fusión viral con la membrana de la célula blanco. van Gorp y col. 4 observaron una disminución en los niveles plasmáticos del colesterol total, lipoproteínas de alta densidad y baja densidad en pacientes con Fiebre Hemorrágica por Dengue, comparado con los pacientes con Dengue Clásico y los controles, sugiriendo que podrían ser usados como predictores potenciales de la evolución clínica. Seema y Jain en el 2005 5 describieron que la presencia de colesterol en la membrana de la célula facilita la fusión viral, pero que no era absolutamente necesaria para ello.

Estudios realizados por Rothwell y col. 6 establecieron que la infección por DENV en macrófagos humanos activa la Jun NH (2)-Kinasa terminal (JNK) y las vías de las p38 MAPK y que la inhibición resultó en una reducción significativa de la síntesis de proteínas virales. Adicional a ello, la disrupción de las balsas lipídicas indujo a una fuerte inhibición de la activación de la JNK. Estos resultados sugieren que, en etapas tempranas posteriores a la infección del virus, las vías de la MAPKs son activadas y necesarias para la posterior entrada de más virus. En el mismo estudio, los autores pudieron demostrar que la himeglusina y el ácido zaragócico A inhiben la replicación del DENV-2 en células K562, mientras que la lovastatina (LOV) inhibió la replicación del DENV-2 en células mononucleares humanas de sangre periférica.

Martínez-Gutiérrez y col. 7 estudiaron la replicación del DENV y observaron que la LOV al parecer tiene un mayor efecto en el ensamblaje que en la replicación viral. Posteriormente, obtienen resultados que sugieren que los efectos de la LOV en la viremia, dependen del tiempo de tratamiento y del número de dosis administradas, al observar un incremento en la tasa de supervivencia en ratones infectados, en ambos casos, debido a un retraso en la progresión de la enfermedad 8 . En humanos, a pesar de que Whitehorn y col. 9 publican un protocolo para un ensayo clínico aleatorio controlado donde la LOV fue seleccionada para ser usada en pacientes adultos con dengue, ningún resultado ha sido publicado hasta la fecha.

Reis y col. 10 estudiaron neuroinflamación en malaria cerebral y a pesar de que la etiopatogenia de esta enfermedad difiere completamente del contexto viral, es importante destacar que los autores sugieren que las estatinas (fármacos reguladores de los lípidos plasmáticos, que inhiben de manera competitiva la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, enzima que interviene en la síntesis del colesterol, sobre todo en el hígado) tienen efectos neuroprotectores en síndromes infecto-contagiosos severos. De la misma forma, se observó que un tratamiento con estatinas previene la neuroinflamación y la disfunción de la barrera hemato-encefálica en estudios experimentales de malaria cerebral y otras condiciones relacionadas que son asociadas a secuelas cognitivas. También, que podría ser considerado un valioso adyuvante terapéutico para la prevención del deterioro cognitivo en pacientes que sobreviven un episodio de malaria cerebral.

Carro y Damonte 11 , describen que la envoltura viral del DENV requiere colesterol en el proceso de fusión para llevar a cabo la infección celular. La disminución de metil-beta-ciclodextrina (MCD) conocido también como nistatina condujo a una infectividad viral reducida en una forma dependiente de la dosis administrada. En contraste, el pretratamiento de diversas líneas celulares humanas con MCD no afectó la infección por el DENV.

Durán y col. 12 reportaron una asociación entre la alteración del perfil lipídico y las formas severas de dengue en humanos, encontrando un descenso en el colesterol total, en todas las formas de dengue y los valores más bajos de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) en DG.

En un metaanálisis más reciente se demuestra que los niveles de colesterol total y LDL-c deben explorarse como marcadores de laboratorio de rutina para la gravedad del dengue, ya que ayudan a emplear una terapia adecuada para el paciente y, por lo tanto, optimizan el uso de los recursos disponibles 13 . No obstante, Gotera y col. 14 no observaron diferencias entre los anticuerpos IgG e IgM contra DENV en los pacientes con dislipidemias y el grupo control, al comparar el perfil serológico contra el virus en pacientes con dislipidemias. Sugieren, que se necesitan futuros estudios para evidenciar en áreas de menor endemia para el DENV si efectivamente la alteración del perfil lipídico modifica la intensidad de respuesta ante la infección.

Martín-Acebes y col. 15 concluyen en su investigación que teniendo en cuenta que el metabolismo de los lípidos es una de las principales vías celulares adecuadas para la intervención farmacológica, la idea de reposicionar los fármacos dirigidos al metabolismo de los lípidos como candidatos antivirales está ganando fuerza, especialmente en infección por Zika y otros flavivirus.

Thisyakorn y col. 16 reportaron en un grupo de niños con desnutrición proteico-calórica grado 2 y 3, un grado de protección contra la vasculopatía de la enfermedad severa causada por el DENV, mientras que un grupo de niños bien nutridos resultaron altamente susceptible a DG. Se han determinado beneficios de una dieta baja en colesterol para toda persona a fin de prevenir ataques cardiovasculares, ateromas, cálculos en la vesícula biliar, entre otras patologías, pero también pudiera jugar un papel benéfico en el ser humano infectado con el DENV. Los cambios dietéticos logran reducciones del 10 al 15% del colesterol plasmático.

Tanto la experiencia clínica, como la experimental, señalan que la desnutrición y la infección se entrelazan íntimamente potenciando sus efectos en forma recíproca. Es así, como en la desnutrición aumenta la incidencia y gravedad de las infecciones y éstas últimas al repetirse agravan la desnutrición, determinándose un círculo difícil de romper. Infecciones que son banales en el sujeto eutrófico constituyen, en cambio, un alto riesgo de morir en pacientes de aquellas zonas en que la desnutrición es prevalente; no obstante, en el caso del dengue, se discute si el estado nutricional (factor de gran importancia en la respuesta del huésped), ejerce alguna acción sobre la aparición de complicaciones, en especial DG.

Halstead 17 , indicó que, en ausencia de estudios nutricionales adecuados, no existen datos que inculpen a la desnutrición como la base para la fiebre hemorrágica. Quince años más tarde, el mismo autor señaló una fuerte asociación entre el buen estado nutricional del niño y un riesgo más alto de desarrollar la forma más severa del dengue.

A este respecto, estudios de meta-análisis sobre factores que pueden influir en las formas del dengue, indican que la desnutrición tiene una asociación inversa con el DCSA y DG 18 , 19 . Se podría entonces, paradójicamente pensar que la desnutrición ofrece un estado de protección frente al desarrollo de la forma grave de la enfermedad.

Estos hallazgos apoyan un seguimiento clínico más cercano de los pacientes obesos que presentan infecciones por DENV, ya que esta cohorte de pacientes puede tener una mayor tendencia a desarrollar manifestaciones clínicas más graves, en comparación con los pacientes no obesos 20 . En un estudio previo, se reveló que los niños obesos eran más susceptibles a contraer la infección por DENV en comparación con los no obesos 21 . De igual forma, una investigación que tuvo como objetivo examinar la influencia de la obesidad en diversos parámetros clínicos y de laboratorio entre pacientes con infección por DENV, realizado en 335 hospitalizados > 12 años de edad, que eran antígenos positivos a la proteína 1 no estructural (NS1) del DENV, comparó entre pacientes con y sin obesidad. Se encontró que la obesidad se asoció significativamente con la hospitalización de > 3 días (AOR: 1.990, IC 95%: 1.134-3.494) y la presencia de hematocrito creciente con disminución de las plaquetas (AOR: 2.134, IC 95% = 1.235-3.688). La evaluación en serie de los datos de laboratorio reveló que el pico de hematocrito era significativamente más alto y que los niveles de plaquetas eran marcadamente más bajos en pacientes obesos. Estos hallazgos respaldan una monitorización clínica más estrecha de los pacientes obesos que se presentan con infecciones por DENV, ya que esta cohorte de pacientes puede tener una mayor tendencia a desarrollar manifestaciones clínicas más graves de infecciones por DENV en comparación con pacientes no obesos 20 . Los adipocitos y macrófagos del tejido adiposo se han identificado como potenciales objetivos para la infección y producción de DENV 22 , una explicación plausible de esta asociación.

Finkelstein y col. 23 , al evaluar la antropometría; biomarcadores nutricionales que incluyeron ferritina sérica, receptor de transferrina soluble, proteína de unión a retinol (RBP), 25-hidroxi vitamina D, ácido fólico, vitamina B12 y un panel de marcadores de respuesta inmune, comparando estas medidas en 4 categorías de enfermedades: control saludable, dengue no febril, otras enfermedades febriles (OFI) y dengue aparente, usando modelos de regresión logística politómica multivariante en 142 participantes. Después de ajustar la respuesta de fase aguda, las concentraciones séricas de ferritina y RBP se asociaron con dengue aparente y concluyen que pueden representar biomarcadores de importancia clínica en el contexto del dengue. Asimismo, Valero y col. 24 observaron niveles aumentados de ferritina e IL-18 (p <0,0001) en pacientes con dengue, no asociados con la expresión de NS1 o el tipo de infección (primaria o secundaria). Los valores más altos de ambas moléculas se observaron en el DCSA y DG. Se observó un efecto diferencial sobre la producción de IL-18 / ferritina asociado a la infección por serotipo viral. No hubo correlaciones entre la producción de ferritina vs. IL-18, el estado de ferritina vs. NS1 y el estado de IL-18 vs. NS1. Concluyen que el aumento de la ferritina circulante y la IL-18 se expresan en niños infectados por diferentes serotipos de DENV asociados con la gravedad del dengue.

Tomando en cuenta estos hallazgos, el estudio detallado de mecanismos moleculares que relacionen el DENV, colesterol y vías de señalización celulares, podrá servir como base para el desarrollo de terapias anti-Dengue específicas, dirigidas contra potenciales blancos terapéuticos y en poblaciones de riesgo identificadas.