Revisión Sistemática
Virología
Kasmera 51:e5138571, 2023
P-ISSN
0075-5222 E-ISSN 2477-9628
https://doi.org/10.56903/kasmera.5138571
Reactivación y coinfecciones virales en
COVID-19: otro elemento a considerar. Revisión Sistemática
Viral
coinfections and reactivation in COVID-19: another element to be considered.
Systematic Review
Ponce-Pincay Roberto (Autor de Correspondencia). https://orcid.org/0000-0002-4753-0397.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Carrera de Laboratorio Clínico.
Jipijapa. Manabí-Ecuador. E-mail: robertponce03@hotmail.com
Diana Callejas. https://orcid.org/0000-0002-7864-5357.
Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Sede Esmeraldas. Carrera de
Laboratorio Clínico. Esmeraldas. Esmeraldas-Ecuador. E-mail: diana.callejas@utm.edu.ec
Resumen
La COVID-19 es una enfermedad que afecta a la población mundial,
representando un reto social y sanitario. El SARS-CoV-2 muestra afinidad por el
sistema respiratorio, por ser la puerta de entrada y el sitio primario de
replicación. Aunque las manifestaciones respiratorias sean las más frecuentes,
se han reportado manifestaciones gastrointestinales, renales, neurológicas,
cardiacas; entre otras. Un elemento que no ha recibido en la atención que
merece es la reactivación y las coinfecciones virales. Como es bien sabido, el
tratamiento de COVID-19 en sus formas graves y críticas incluyen productos
biológicos, corticoesteroides, ventilación mecánica y la múltiple
farmacoterapia, aunado a la fisiopatología propia de la enfermedad que es
caracterizada por una tormenta de citoquinas; conlleva a que se reactiven
infecciones virales que se consideran latentes y crónicas, agravando aún más el
cuadro clínico. En esta revisión sistemática se ha encontrado que eventos
hematológicos como la leucopenia y linfopenia junto al uso desmedido de
esteroides, y la larga estancia hospitalaria puede conllevar a la reactivación
de virus que pertenecen a la familia Herperviridae (Virus Epstein-Barr (VEB), Citomegalovirus (CMV) y el virus del Herpes
(VHS1/2)) así como virus hepatotropos (virus de la
Hepatitis B (VHB) y C(VHC), que pueden complicar el pronóstico clínico.
Palabras
claves: coinfección, COVID-19, inmunosupresores, linfopenia,
infección latente.
Abstract
COVID-19 is a
disease that affects the world's population, representing a social and health
challenge. SARS-CoV-2 shows affinity for the respiratory system, as it is the
gateway and primary site of replication. Although respiratory manifestations
are the most frequent, gastrointestinal, renal, neurological, cardiac, and
other manifestations have been reported. One element that has not received the
attention it deserves is viral reactivation and viral coinfections. As is well
known, the treatment of severe and critical forms of COVID-19 include
biological products, steroids, mechanical ventilation and multiple
pharmacotherapies, added to the pathophysiology of the disease itself, which is
characterized by a cytokine storm, causes the reactivation of those viral
infections that are considered latent and chronic, further aggravating the
clinical picture. In this systematic review it has been found that
hematological events such as leukopenia and lymphopenia together with the
excessive use of steroids, and the long hospital stay can lead to the
reactivation of viruses belonging to the Herperviridae
family (Epstein-Barr Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV) and Herpes virus
(HSV1/2)) as well as hepatotropic viruses (Hepatitis B virus (HBV) and C (HCV),
which can complicate the clinical prognosis.
Keywords: coinfection,
COVID-19, immunosuppressants, lymphopenia, latent infection.
Recibido: 02/01/2022 | Aceptado: 29/08/2023 |
Publicado: 19/09/2023
Como Citar: Ponce-Pincay R, Callejas D. Reactivación
y coinfecciones virales en COVID-19: otro elemento a considerar. Revisión
Sistemática. Kasmera. 2023;51:e5138571. doi: 10.56903/kasmera.5138571
Introducción
La COVID-19 es una enfermedad de
etiología viral producida por el coronavirus de tipo 2, causante del síndrome
respiratorio agudo severo (abreviado como SARS-CoV-2 del inglés severe acute
respiratory syndrome
coronavirus 2), que ha generado una gran atención a nivel mundial desde el
mes de diciembre de 2019, cuando la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue
informada de un grupo de casos con neumonía viral en Wuhan, la República
Popular China, convirtiéndose en la actualidad
en la quinta pandemia después de la pandemia del flu en 1918 (1). A la fecha se han reportado 589
millones de casos y 6.43 millones de defunciones (OMS). El SARS-CoV-2 es un
virus de ARN monocatenario de sentido positivo con envoltura, con un genoma de
aproximadamente 30 kb que codifica para un conjunto de proteínas estructurales
(proteína de membrana, proteína de nucleocápside, proteína de envoltura, y
glicoproteína de espiga), proteínas no estructurales (implicadas en la
transcripción y replicación viral) y proteínas accesorio (2,3).
Se ha observado en los pacientes con
COVID-19 síntomas característicos como fiebre, tos, disnea, expectoración,
hemoptisis, dolor abdominal, diarrea, opresión torácica, dolor de cabeza,
mialgia, náuseas o vómitos, faringitis, anorexia, fatiga, ageusia, anosmia,
escalofríos y dolor de garganta (4,5), siendo los síntomas más comunes
tos, fiebre y disnea (6,7). Se han observado en menor grado
síntomas como dolor de cabeza, mareo, diarrea, náuseas y vomito (6). No obstante, diversos estudios,
señalan diferencias en la presentación clínica, producto de la etnia,
observando que personas afroamericanas presentaban con menor probabilidad
fiebre, tos, disnea, escalofríos, mialgia y dolor de cabeza, pero tenían una
mayor propensión a presentar pérdida del gusto y del olfato en comparación con
personas de ascendencia caucásica. Así mismo se determinó que los hispanos son
más propensos a presentar una mayor variedad de síntomas con excepción de
disnea, en comparación con afroamericanos y caucásicos (5).
Tomando en consideración, que la
COVID-19 puede clasificarse según su presentación como leve, moderada, severa y
crítica de acuerdo a los síntomas y evolución de la enfermedad, existen
estudios que han reportado ciertos eventos y asociaciones con la severidad de
la enfermedad (4). En este sentido, el motivo de que
la fiebre, la tos y la disnea parecen ser los síntomas más comunes de la
enfermedad (6,7), sugieren que los pacientes
COVID-19 que presentan estos tres síntomas tienen riesgo de un curso clínico de
evolución a enfermedad severa.
Aunado a esta presentación clínica,
está el hecho de que los síntomas (fiebre, tos y disnea) se han asociado
directamente con el desarrollo de una tormenta de citoquinas (8), la cual consiste en una respuesta
inflamatoria exacerbada del huésped, en la que se secretan rápidamente una gran
cantidad de citoquinas inflamatorias en respuesta a un estímulo infeccioso (9). Así mismo, la tormenta de
citoquinas se asocia con un curso clínico de evolución más severo en el caso de
infección por SARS-CoV-2 (8,10,11), existiendo reportes de expresión
diferencial de distintas citoquinas como IL-1ra, IL-6, M-CSF, HGF, IP-10,
MCP-3, MIP-1a y MIG en pacientes con COVID-19 severo o estado crítico en
comparación con pacientes que sufren una enfermedad más leve (11). Esto explica el por qué se ha
observado que la tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19 podría estar
relacionada con el desarrollo de neumonía, siendo la principal causa del
síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, del inglés acute respiratory distress syndrome) y de la insuficiencia orgánica múltiple en
pacientes con COVID-19, que suele tener un desenlace mortal (12).
En virtud de lo antes mencionado, no
es sorpresa que se hagan esfuerzos para impedir que se produzca una tormenta de
citoquinas, mediante el empleo de medicamentos como tocilizumab
(inhibidor de IL6), el cual ha demostrado reducir la frecuencia de
hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos y muertes en pacientes con
COVID -19 severo (13). De igual forma, otras terapias
inmunomoduladoras como el uso de sarilumab
(inhibidor de IL-6) o anakirinra (inhibidor de IL-1) han demostrado ser eficaces
en casos de pacientes con COVID-19 severo, aunque su eficacia dependerá del
grado de insuficiencia respiratoria que presenten, pues la inhibición de IL-1 e
IL-6 parece mejorar la supervivencia a largo plazo cuando la terapia se inicia
en la fase temprana de neumonía por COVID-19, antes del establecimiento de
ARDS, una vez establecido un fallo respiratorio severo, la eficacia de los
inhibidores de IL-6 se pierde y la eficacia de anakirinra
se ve reducida (14). Por otra parte, además del estado
altamente inflamatorio que promueve la tormenta de citoquinas, en pacientes con
COVID-19, se ha observado un estado de linfopenia en donde el número absoluto
de linfocitos TCD4+/CD8+ se reduce por debajo del límite de
normalidad, siendo esta diferencia más marcada en pacientes con COVID-19 severo
(10).
En este punto existe una
discrepancia, pues en contraste con la tormenta de citoquinas, que se asocia
con un estado altamente inflamatorio, la linfopenia se asocia con un estado de
inmunosupresión. Sin embargo, no existe, puesto que la tormenta de citoquinas
se ha asociado con el agotamiento de las células T, sugiriéndose que algunas
citoquinas liberadas por los macrófagos actúan como ligandos e interactúan con
los receptores inhibitorios expresados por las células TCD8+ exhaustas (que
expresan múltiples receptores inhibitorios), lo que conlleva al agotamiento de
células TCD8+ (11). A su vez, las células TCD8+
exhaustas se producen como consecuencia del daño en la función de las células
TCD4+, lo que conlleva a la activación excesiva de células TCD8+ y su
subsecuente agotamiento (10,15).
La infección por COVID-19 se asocia
con una primera etapa compuesta por un estado súper inflamatorio (fase ebb) que luego deriva en un estado de inmunosupresión (fase Flow), generando serias
consecuencias en pacientes coinfectados con otros patógenos como virus,
bacterias y hongos, siendo de especial interés, la coinfección con virus que
producen una enfermedad crónica como el virus de hepatitis C (VHC), virus de
hepatitis B (VHB), virus de inmunodeficiencia humana o Herpesvirus
dado el riesgo de reactivación que podría existir (16-18).
Si bien las coinfecciones virales
más frecuentemente identificadas corresponden a patógenos virales respiratorios
como el virus sincitial respiratorio o virus de influenza A (19), existe evidencia de coinfección de
SARS-CoV-2 con VHB, VHC o VIH (17,18), razón por la que debe considerarse
el efecto que la coinfección con estos virus podría derivar en los
pacientes. Diversos autores han
reportado casos de reactivación de VHB en pacientes con SARS-CoV-2 (20-22) así como de reactivación de VHS (23). En este sentido, parece
contradictorio que haya riesgo de reactivación viral en una enfermedad como la
COVID-19 que se caracteriza por la predisposición a un alto estado inflamatorio
como lo es la tormenta de citoquinas, no obstante, es un hecho factible puesto
que precisamente por el riesgo asociado con la tormenta de citoquinas, se
emplean diversas terapias inmunomoduladoras que se han relacionado con el
riesgo de reactivación viral (23-25). Adicionalmente, si se considera la
linfopenia que podría producirse durante la infección por SARS-CoV-2, es
probable que pacientes susceptibles (que no usen antivirales para infecciones
de base) puedan sufrir reactivación viral, lo que podría explicar hallazgos observados
como el caso de un paciente infectado con SARS-CoV-2 que sufrió reactivación de
VHB en ausencia de uso de inmunomoduladores (26).
Bajo este argumento, se ha observado
que aquellos pacientes que estuvieron bajo ventilación mecánica tenían una tasa
más elevada de mortalidad. Algunos reportes asocian el uso de la ventilación
mecánica con la reactivación viral y la inmunosupresión (27). Del mismo modo, se sabe que el
tratamiento de pacientes con COVID-19 incluyó el uso de corticoesteroides (CS).
Aunque mostro un impacto positivo, también se ha informado que las dosis no
optimizadas podrían ser peligrosas. Además, el tratamiento con CS puede
provocar un retraso en la tasa de eliminación del virus, infecciones
secundarias, aumento del uso de antibióticos y otras complicaciones (28).
Herpesvirus (VHS)
Los Herpesvirus están constituidos
por una estructura bien definida, compuesta por una cápside icosaédrica rodeada
de un tegumento que contiene entre 15 y 20 proteínas, que está en contacto
directo con la envoltura que engloba diversas glucoproteínas. El genoma
comprende una única molécula de ADN lineal de doble cadena con un tamaño entre
152 y 155kbp.Herpesviridae se divide en tres subfamilias: alfa, beta y
gamma (basadas en similitudes biológicas y genómicas). Dentro de los alfaherpesvirus se incluyen VHS-1, VHS-2 y virus varicela
zoster (VZV). Estos dos virus (VHS-1 y VHS-2) comparten hasta un 40% de
homología en su estructura genómica, alcanzando hasta un 83% en las regiones
codificantes, lo que explica en gran medida la reactividad antigénica cruzada
entre ellos. Los seres humanos son los únicos reservorios conocidos (29).
Las infecciones por el VHS se encuentran entre las más
frecuentes en humanos (30). Se
han identificado dos tipos: las provocadas por VHS-1, que generalmente causa
enfermedad bucolabial, y VHS-2, que se asocia con mayor frecuencia con
infecciones genitales y del recién nacido. En general, la patogenia de la
infección por VHS-1 sigue un ciclo de infección primaria de las células
epiteliales, latencia principalmente en las neuronas y reactivación (31). El VHS-1 es responsable de
establecer erupciones vesiculares primarias y recurrentes, principalmente en la
mucosa orolabial y genital, con una amplia variedad
de presentaciones, entre las que se han documentado herpes orolabial,
sicosis herpética (foliculitis por VHS), herpes gladiatorum,
panadizo herpético, infección ocular por HSV, encefalitis por herpes, erupción variceliforme de Kaposi (eccema herpético) e infección por
VHS grave o crónica. La terapia antiviral limita el curso de la infección por
VHS. Sin embargo, en ocasiones, la enfermedad puede poner en peligro la vida.
Tal es el caso de la infección neonatal por VHS y de las infecciones del
sistema nervioso central (32,33).
La respuesta inmunitaria intrínseca, innata y adaptativa son
clave para controlar el virus; aunque también puede contribuir a la patogenia.
El hecho de que ciertos individuos sean más propensos que otros a sufrir una
enfermedad grave tras la infección por VHS puede explicarse por la existencia
de polimorfismos genéticos y condiciones inmunopatológicas
concomitantes. (34,35) Como todos los herpesvirus, el VHS tiene dos ciclos de replicación: lítico
y latente. Durante la replicación lítica, el VHS produce partículas virales
infecciosas para infectar otras células y organismo, mientras que durante la
latencia hay una expresión génica limitada y falta de partículas virales
infecciosas. El VHS establece latencia en las neuronas y puede causar
enfermedad tanto durante la infección primaria como tras la reactivación. Los
mecanismos que conducen a la latencia, la reactivación, los factores virales y
del hospedador, que controlan estos procesos aún no se conocen por completo (36).
El estado de latencia viral se caracteriza por una represión
importante de la transcripción de genes virales, salvo para un gen particular
que está asociado a la latencia viral y se ha denominado LAT (latency associated transcript). Este transcrito viral no-codificante (no
codifica proteínas), es procesado en ARN pequeños (micro-ARNs,
miARNs) que regulan negativamente la expresión de
genes virales inmediatamente tempranos (a) esenciales para el desencadenamiento
de la transcripción y traducción de genes tempranos (ß) y tardíos (γ). (37-39), de esta
forma, el virus impide el desarrollo de una respuesta antiviral contra neuronas
infectadas. Por otro lado, aparte de la acción de LAT, se ha propuesto que los
mecanismos epigenéticos podrían regular y modular los estadios líticos y
latentes del virus en células infectadas. Si bien no se conocen los eventos
moleculares íntimos que conducen a la reactivación del virus en neuronas,
algunos desencadenantes de la activación viral han sido identificados. Estos
factores modulan negativamente la expresión de LAT y por consiguiente promueven
la transcripción y traducción de genes virales inmediatamente tempranos y tardíos
que conducen a la reactivación del virus y síntesis de viriones. Se ha
descubierto que varios de estos estímulos activadores están relacionados con
injuria celular (40).
Por ejemplo, condiciones de hipoxia celular e inducción de
apoptosis disminuyen significativamente los niveles de expresión de LAT de
VHS-1 en neuronas, aumentando significativamente la expresión de genes virales
que promueven la síntesis de viriones. Con ello, VHS serían capaces de
"censar" la viabilidad de las células que infectan, para promover su
activación y puesta en marcha de la replicación antes de que estas células
mueran (41,42). Una vez iniciada la expresión
de genes virales tempranos y tardíos en neuronas, se formará la cápside viral
que migra de forma anterógrada desde el soma celular hasta el terminal
nervioso, por el axón, hasta el lugar donde ocurrió la infección inicial. La
liberación de partículas en este sitio promoverá la infección de nuevas células
epiteliales con la subsiguiente diseminación del virus en el tejido
circundante, promoviendo la generación de nuevos focos de infección e ingreso
del virus a nuevos terminales nerviosos, repitiendo así el ciclo infectante y
el establecimiento continuo de latencia en el hospedero (43,44). Otro gatillo que promueve la
reactivación del virus desde los sitios de latencia es la radiación ultra-violeta sobre la piel, posiblemente por inducción de
injuria celular en los terminales nerviosos de neuronas infectadas con VHS. Se
ha asociado también a la reactivación de VHS el estrés, la hipotermia, la
hipertermia y fatiga. Por otro lado, la reactivación de VHS-2 en genitales se
ha relacionado en parte con el ciclo hormonal en mujeres, un factor que no
parece afectar la reactivación de VHS-1 en la región orofacial. Además, VHS-1 puede
reactivarse en respuesta a fármacos immunosupresores que modulan negativamente
la respuesta inmune y la capacidad de ésta para reprimir recurrencias virales.
Citomegalovirus
(CMV) y Virus de Epstein Barr
La infección por CMV es frecuente en todo el mundo,
afectando a todos los grupos etarios, aunque su pico de incidencia se da en los
primeros años de vida, la transmisión puede ocurrir por vía sexual, contacto
con saliva u orina, exposición múltiple a sangre o restos de tejidos o
perinatal, puede sobrevivir en saliva y en superficies durante un período de
tiempo variable. Una vez se da la infección la excreción viral, en saliva y
orina, se prolonga incluso varios años. Después de la infección primaria, el
virus pasa a un estado de latencia, pudiendo aparecer recurrencias por
reinfección con una cepa nueva o por reactivación de la replicación del CMV
latente. Se ha descrito que entre el 50-85% de los adultos de 40 años han
pasado la infección (45).
El virus contiene una nucleocápside con ADN de doble cadena
lineal, que se encuentra contenida dentro una cápside proteica constituida por
162 capsómeros dispuestos en una matriz icosapentahédrica,
posee una capa proteica denominada tegumento, que contiene fosfoproteínas y una
envoltura lipídica a la cual se insertan glucoproteínas virales que actúan como
mediadores en la entrada del virus a la célula hospedadora. (46) El ADN de la cepa AD169 (cepa
ATCC con ADN estándar del CMV) contiene 235 kb, ha permitido predecir 204
posibles marcos de lectura abierta (ORF) y codifica unas 178 proteínas (47). Ciertos estudios muestran una gran variabilidad genética
de las cepas salvajes de CMV, incluso en un mismo individuo en cuanto a
nucleótidos como aminoácidos. El genoma se divide en 2 regiones únicas
denominadas “unique long”
(UL) y “unique short” (US), cada una de las cuales
está flanqueada por una secuencia repetida terminal, TRL y TRS, y por una
secuencia repetida interna, IRL e IRS, respectivamente. En estas regiones se
encuentran contenidos todos los genes del virus (48). Una vez que el virus penetra
en la célula por fusión de membranas, se liberan la nucleocápside y las
proteínas del tegumento, dando lugar al transporte de la nucleocápside hacia el
núcleo, es allí donde se produce la liberación del ADN viral. En la expresión
genómica de CMV se han identificado de 3 fases. En primer lugar se expresan los
genes α o IE (“immediate early”),
se originan los primeros ARNm en cuya síntesis intervienen ARN polimerasas
celulares en donde se sintetizan las proteínas α, que conducen al virus al
ciclo lítico, poseen amplia actividad
reguladora a nivel de la
replicación y transcripción de los genes “early” de
la segunda fase, que codifican para las proteínas β, con una función
enzimática reguladora en la replicación del ADN y la expresión final de los
genes de la tercera y última fase que
codifican para las proteínas γ, que
se corresponden con las proteínas estructurales del virión, como las
glucoproteínas de envuelta (gp), relacionanadas
con la producción de anticuerpos neutralizantes, las proteínas de la cápside y
las proteínas del tegumento, fosfoproteínas (pp), En
la infección latente no se da una nueva progenie de virus, debido a que los
genes IE están reprimidos con la finalidad de evadir los mecanismos de la
respuesta inmune. Bajo ciertas circunstancias el CMV puede reactivarse y
producir un nuevo ciclo lítico (46).
La infección en pacientes inmunocompetentes se caracteriza
por la ausencia de síntomas. En los pacientes inmunodeprimidos y en infección
congénita los cuadros clínicos suelen ser más graves, puesto que se comporta
como patógeno oportunista; además, de los que tienen un déficit de la inmunidad
celular, trasplantados o infección por el VIH, que poseen una alta
morbimortalidad. El CMV es la principal causa de infección vírica congénita,
estimándose que la infección está presente entre el 0,5-1 % de todos los recién
nacidos, de los cuales aproximadamente un 10 % desarrollará síntomas. Es
la primera causa infecciosa de sordera neurosensorial y retraso mental (49).
La mononucleosis por CMV, puede provocar hepatitis con
incremento en el nivel sérico de las aminotransferasas y linfocitosis atípica
similar a la de la mononucleosis infecciosa causada por el EBV. Se caracteriza por el predominio de los
síntomas sistémicos y la fiebre. Los signos de aumento de tamaño ganglionar y
la esplenomegalia. Los signos y síntomas de enfermedad por CMV a menudo se
solapan con otros procesos infecciosos, es por ello, que el diagnóstico se debe
realizar mediante de una correlación entre la historia clínica, la presentación
clínica y los datos obtenidos en el laboratorio. Es importante señalar que el
CMV produce infección latente a lo largo de la vida, por lo tanto, se considera
un reto diagnostico distinguir enfermedad activa de infección latente o de
reactivación asintomática.
Existen ciertos aspectos que deben tomarse en consideración
para diferenciar el tipo de infección. La primoinfección se confirma mediante
la seroconversión o detección simultánea de anticuerpos de tipo IgM e IgG con
avidez funcional baja. La infección recurrente ocurre por la reaparición de la
excreción vírica en un paciente que ha sido seropositivo en el pasado. La
distinción entre reactivación de virus endógenos y reinfección por una cepa
diferente de CMV requiere un análisis con enzima de restricción del ADN vírico
o una medición de anticuerpos dirigidos en contra de epítopos específicos de la
cepa del CMV (50).
La mononucleosis también está asociada a la presencia del
VEB, la cual difiere en función del rango del grupo etario. El grupo de edad
más afectado se encuentra entre los 10 y 20 años con tasas de incidencia de 6 a
8 casos por cada 1000 habitantes/año (51). Dentro de las principales
manifestaciones clínicas de la MI se encuentran: malestar general, fiebre,
hepatomegalia, dolor abdominal, caracterizada por un episodio corto de fiebre
con adenopatía cervical y faringitis con duración de 8 a 10 días. Así mismo se
ha encontrado una asociación con cambios hematológicos como la presencia de
linfocitosis (52). La Mononucleosis, en un 99% de
los casos presenta una evolución con manejo sintomático de los pacientes, sin
embargo, se han descrito ciertas complicaciones como la ruptura esplénica,
anemia hemolítica, trombocitopenia, síndrome de Guillain-Barré, miocarditis,
neumonía, nefritis e hipogammaglobulinemia (53). Otro aspecto importante
incluye a los pacientes inmunodeprimidos o trasplantados en los cuales puede
generar procesos linfoproliferativos, autoinmunes y
neoplasias malignas (54).
Los mecanismos patogénicos involucrados en la aparición de
tumores se relacionan con las proteínas codificadas por los genes expresados
durante la infección latente. Las células B infectadas por el VEB expresan un
grupo de genes de latencia d entro de los que se encuentran seis antígenos
nucleares (EBNAs) y tres proteínas latentes de
membrana (LMP1, LMP2A, LMP2B), siendo la proteína de latencia, LMP1 considerada
la oncoproteína esencial para la inmortalización de
las células B, además de compartir propiedades funcionales con los miembros de
la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral (55).
El VEB es relativamente grande (100 a 200 nm de diámetro)
provisto de una nucleocápside con simetría icosaédrica, rodeada por una
cubierta externa que contenido lipídico. Su genoma está constituido por una
molécula de ADN bicatenario de 170 a 175 kpb, y
codifica 100 proteínas (56). Se ha descrito que la principal vía de contagio del VEB es
la saliva, infectando células epiteliales de la orofaringe y glándulas
salivares en donde se da el proceso de replicación, con producción de viriones.
Seguidamente el virus ingresa en el torrente circulatorio, siendo altamente
linfotrópico. Es importante señalar que las células también pueden infectarse a
través del contacto con células epiteliales previamente infectadas o
directamente, al pasar el virus por las criptas amigdalares con la diseminación
por el sistema linforreticular (57).
El virus es capaz de unirse a las células B mediante la
interacción de la glicoproteína gp 350/220, que se
encuentra en su envoltura, con el receptor celular tipo 2 del complemento
(CR2/CD21) (58). Seguidamente se da la fusión con
la membrana celular y la invasión a la célula huésped, la cual es facilitada
por la unión de la glicoproteína gp42, a las moléculas de histocompatibilidad
CPH clase II y la adición de tres glicoproteínas gB, gH y gL (59). Las células B infectadas por
el virus expresan cuatro programas genéticos, que van a depender del estado de
diferenciación y localización de las células B infectadas (60). El VEB puede permanecer
latente, con reactivaciones esporádicas, debido a que la mayor parte de la
población de los linfocitos B humanos infectados
mantiene un estado latente de replicación y expresión genética viral, que bajo
ciertas condiciones puede reactivarse, el virus coloniza las células del
epitelio nasofaríngeo donde da inicio al ciclo lítico de replicación, generando
una respuesta de tipo inflamatoria con exudado faríngeo, seguidamente el virus
es transportado por vía linfática hasta los ganglios locales que genera linfadenopatía y/o esplenomegalia.
Virus
hepatotropos
La hepatitis consiste en una inflamación del hígado que se
produce como consecuencia del uso de sustancias tóxicas (como alcohol y ciertos
medicamentos y/o drogas), enfermedades autoinmunes y agentes infecciosos como
virus, siendo la hepatitis viral la principal causa de hepatitis a nivel
mundial (61). La hepatitis viral puede ser
causada tanto por virus hepatotropos, quienes
infectan al hígado como órgano primario y virus no hepatotropos,
quienes no infectan al hígado como órgano principal (62). Este grupo está constituido
por los virus de hepatitis A, B, C, D y E, siendo de gran preocupación
especialmente los virus de hepatitis B (VHB) y C (VHC), los cuales conllevan a
una enfermedad crónica y son la principal causa de cirrosis hepática y de
cáncer de hígado, estimándose que alrededor de 354 millones de personas en el
mundo viven con estos virus (61,62). Se define como hepatitis
crónica como aquella inflamación hepática que ha persistido por al menos 6
meses, distinguiéndose de la cirrosis debido a que esta última se caracteriza
por una fibrosis generalizada acompañada por la formación de nódulos que
deforman la arquitectura del órgano. En el caso de la hepatits
B (causada por el VHB), el diagnóstico de hepatitis crónica se hace mediante la
detección positiva de antígeno de superficie de HVB (HBsAg del inglés Hepatitis
B surface antigen) (63), por lo que la desaparición en
suero de dicho antígeno usualmente se asocia con la desaparición de los
síntomas de la enfermedad (64-67). No obstante, la desaparición
de HBsAg no necesariamente implica la desaparición de la enfermedad, pues
existe la posibilidad de que el virus se halle latente u oculto (68) siendo la hepatitis B latente
definida como la ausencia de niveles detectables de HBsAg en presencia de
niveles detectables de ADN de VHB, así como de anticuerpos contra la
nucleocápside del VHB (HBcAb del inglés Hepatitis B core antibody) (68-70).
La persistencia del VHB en el cuerpo de los pacientes se ha
asociado con el hecho de que el VHB posee un genoma compuesto por una doble
cadena circular incompleta de ADN conocida como ADN circular relajado (71), que al ingresar al núcleo de
las células infectadas persiste en dos formas, como ADN circular covalentemente
cerrado (ADNccc) libre (forma episomal)
o como ADN integrado en el genoma del hospedador. Dicha forma ADNccc se halla regulada epigenéticamente, existiendo tanto
en estado condensada o de heterocromatina (transcripcionalmente inactivo), como
en estado relajada o de eucromatina (transcripcionalmente activo) (71,72), y constituye la principal
razón de la persistencia del virus, dado que se desconoce cómo lograr la
eliminación de este intermediario, el cual a su vez parece tener una alta estabilidad,
existiendo reportes que sugieren puede tener una vida media que va desde días
hasta años (73). Adicionalmente, la integración
del genoma viral en el ADN del hospedador podría tener algún papel en el
mantenimiento de la enfermedad, puesto que se ha observado que todos los
hepatocitos que mantienen únicamente ADN de VHB integrado, pueden eficazmente
producir partículas subvirales, las cuales no
contienen ácido nucleico viral, pero si glicoproteínas, proteínas del huésped y
lípidos, asociándose significativamente con la evasión de la respuesta inmune
del huésped (72).
Por su parte, en el caso de la Hepatitis C (causada por el
VHC), el diagnóstico de Hepatitis crónica se realiza debido a la presencia de
niveles de ARN de VHC en suero (74). No obstante, tal como ocurre con la hepatitis B, la
ausencia de ARN viral no implica el cese de la enfermedad, pues la hepatitis C
oculta ha sido definida como la presencia de ARN de VHC en el hígado (y en
células mononucleares de sangre periférica) de personas con ausencia de niveles
detectables de anticuerpos contra el VHC y ARN de VHC en suero (75). La persistencia de la
infección por VHC se ha asociado con el hecho de que el virus posee un genoma
de cadena simple de ARN que codifica para una polimerasa que carece de
capacidad de corrección de errores, lo que favorece una alta tasa de mutación y
la generación de cuasi especies, permitiendo así la evasión inmune (74). Así mismo, la alta tasa de
recambio del virus, la cual se estima es una vida media de entre 2 y 5 horas
con alrededor de 1000 viriones producidos y eliminados por día en una persona
infectada, hace que, en conjunto con la baja fidelidad de su polimerasa, haya
una mayor probabilidad de variabilidad genética en el VHC y que se produzcan
cuasi especies en un mismo individuo (76). De hecho, se ha estimado que
la tasa de error durante la infección por VHC es de entre 10-4 y 10-5
mutaciones por nucleótido por genoma replicado (77,78), acercándose a la tasa
replicación para el VIH, la cual rondan los 10-3 mutaciones por
nucleótidos por célula y constituye el mayor reporte de tasa de mutación para
cualquier entidad biológica (79,80). Lo mencionado anteriormente,
refleja el por qué la infección con otros virus como el SARS-CoV-2 podría
representar un grave problema en personas que viven con VHB o VHC en su fase
crónica o latente.
La propagación masiva del SARS-CoV-2 está generando una
variación mutacional sin precedentes del virus, que contribuye a una variedad
de secuelas posteriores a la COVID especialmente en pacientes
inmunocomprometidos y una alta mortalidad. Numerosos estudios han informado de
la reactivación de infecciones por el virus del herpes de manera lenta en
presencia de COVID-19, que potencian el curso de la enfermedad y se complican
con manifestaciones duraderas post-COVID como las causadas por CMV, VEB y HHV6.
Por todo lo anteriormente expuesto,
y tomando en consideración que la COVID-19 es una patología reciente, a la cual
la comunidad científica se ha abocado en los últimos dos años al estudio y
comprensión de los mecanismos fisiopatológicos, biología viral, variantes,
vacunas y tratamientos como objetivo principal, aún existen algunos datos y
asociaciones por dilucidar las cuales revisten gran importancia. En este
artículo se plantea realizar una revisión bibliográfica en la cual se describan
las asociaciones, características, así como los posibles factores de riesgo que
pueden derivar una reactivación viral, mediante una revisión sistemática. Si
bien no es un evento que a menudo es consultado y tomado en cuenta, forma parte
de una amplia red compleja que va de la mano con la inmunopatogenia
de la enfermedad, así como todos los factores clínicos asociados. Por tanto, al
elaborar la revisión sistemática, se pretende aportar información valiosa que
pueda ampliar y organizar la información disponible y darla a conocer a la
comunidad científica; en diversas ocasiones, agravamientos desconocidos o
idiopáticos de la enfermedad, posiblemente estén asociados con la reactivación
viral, aportando un elemento más a considerar en el manejo de pacientes,
evaluación y despistaje clínico. En este contexto se tomarán en consideración
amplios aspectos de la enfermedad y la asociación con otras coinfecciones o
reactivación viral. A dos años de la pandemia, el virus se comporta de manera
heterogénea, su naturaleza y capacidad infecciosa depende de la variante y zona
geográfica descrita, aún existen datos por describir y algunas asociaciones y
mecanismos por comprender que tendrían gran repercusión en pro de la salud
colectiva, calidad de vida y conocimiento médico para esta y futuras crisis
sanitarias locales o mundiales.
Métodos
Registro: esta revisión está registrada en PROSPERO
(International Prospective Register of Systematic Reviews)
bajo el número ID 316364
Diseño: el siguiente trabajo se trata de una revisión
sistemática en la que se estudió un factor considerado de riesgo en la infección
por COVID-19, mediante la cual se pretende recopilar casos y estudios de
cohorte que pongan en evidencia la coinfección y reactivación viral durante la
enfermedad. Para llevar a cabo la exhaustiva revisión de la evidencia, se
formuló la siguiente pregunta ¿Existe en los pacientes con cualquier grado de
severidad de COVID-19 coinfección o reactivación viral?
Criterios
de elegibilidad: los criterios utilizados para la elegibilidad
de los artículos fueron 1) artículos de revistas indexadas, revisados por
pares; 2) artículos que evidencien la reactivación viral o coinfección en
grupos de pacientes con COVID-19; 3) artículos que evidencie la reactivación
viral en COVID-19 como descripción de casos clínicos aislados y 4) artículos
que evidencien la reactivación viral en COVID-19 bajo cualquier procedimiento
clínico.
Criterios
de exclusión: se consideraron los
siguientes 1) artículos que no sean concluyentes en sus resultados; 2) artículos donde evidencien reactivación viral y que
incluyan otras infecciones como las bacterianas o fúngicas; 3) artículos
que no muestren métodos diagnósticos para demostrar la reactivación o
coinfección viral.
Fuentes
de información: se realizó una
profunda revisión de la información empleando palabras claves en español,
inglés y portugués durante el periodo abril-julio del año 2022 para obtener
fuentes primarias de la información en formato digital. Se utilizaron
los siguientes gaps y MeSH en el NBCI: viral
reactivation, COVID-19, herpesvirus reactivation, viral reactivation and
hepatitis, mechanical ventilation in COVID-19, corticosteroids in COVID-19,
transplants in COVID-19. En plataformas de español: reactivación viral,
COVID-19, reactivación de herpesvirus, reactivación viral y hepatitis, ventilación
mecánica en COVID-19, corticoesteroides
en COVID-19, trasplantes en COVID-19 y en portugués: reativação viral,
COVID-19, reativação de herpesvírus,
reativação viral e hepatite,
ventilação mecânica em COVID-19, corticoesteroides em COVID-19, transplantes em COVID-19.
Estrategia de búsqueda: Las fuentes de información digitales consultadas fueron las siguientes: mediagraphid (https://www.medigraphic.com/newMedi/ junio del 2022), Scielo (https://www.scielo.cl/scielo.php?lng=es junio del 2022), Redalyc ( https://www.redalyc.org/ junio del 2022), Latindex (https://latindex.org/latindex/ junio del 2022), Science Direct (https://www.sciencedirect.com/ Julio del 2022), PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Julio del 2022), Springer (https://www.springer.com/gp Julio del 2022) y EMBASE (https://www.embase.com/ junio del 2022), tomando como partida artículos publicados a partir de marzo del 2020. De igual modo se utilizó la aplicación Researcher para conectar con investigadores (Figura1).
Figura 1. Búsqueda
Sistemática. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow
CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an
updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71.
doi: 10.1136/bmj.n71(81)
Proceso de selección de los estudios: se encontraron 51 estudios al momento de encontrar el
estudio publicado, se evaluó el objetivo general, el tipo de estudio, modelo y
las pruebas de diagnóstico empleadas. Es importante señalar que muchos
artículos afirmaban la coinfección o reactivación viral; sin embargo, muchos
describían sugestión clínica y no diagnostica, por lo cual fue necesario ser
rigurosos en la búsqueda y selección.
Proceso
de extracción de los datos: los investigadores procedieron al análisis de los artículos por
separado (independientes), creando un registro de datos en Excel de Microsoft,
permutando todos los valores necesarios relacionados a la bibliometría de los
artículos (lugar de la publicación, fecha, objetivo, tipo de estudio, N
muestral y datos estadísticos relevantes. Una vez que se fusionaron las bases
de datos, se dejaron aquellos quienes fueron catalogados como óptimos y muy
buenos. No se utilizó ningún método para la extracción de datos ya que muchas
de las fuentes bibliográficas eran heterogéneas (estudios de cohorte,
observacionales y descripción de casos clínicos) por ende, no se pudieron
obtener datos estadísticos concretos.
Lista de
los datos: se estudiaron
variables como cantidad de la muestra, la variable clínica de importancia, el
método de diagnóstico y la validez estadística de cada inferencia
estadística.
Evaluación
del riesgo de sesgo de los estudios individuales: se evaluó estudio por estudio manualmente,
evitando que se registrara alguna incoherencia o valor alterado, para
efectivamente evitar obtener sesgo en los resultados individuales. Para ello,
los investigadores independientemente hicieron la respectiva evaluación.
Medidas
del efecto: debido a la diversidad
de la naturaleza muestral, no se sacó ningún resultado para desenlaces
específicos ni se cuantificaron medidas de efecto, ya que muchas fuentes de
información referían casos aislados o reportes de casos clínicos, pues este
evento de coinfección no era evaluado de forma general.
Métodos
de síntesis: se tomaron en
consideración solo el objetivo del estudio, el tipo de relación que ellos
encontraron y el tipo de estudio. Cabe destacar que con la enfermedad evaluada
en este estudio aún está en discusión, por ello, no fue posible hacer comparación
con los grupos previstos de síntesis. No se utilizó un programa en especial
para representar los resultados de los estudios, tan solo se extrajeron de los
artículos revisados procurando el valor de importancia. Se evaluaron solo
aquellos en los que de verdad se determinó la coinfección bajo métodos de
biología molecular, por esa razón se excluyeron aquellos en los que hacían
sugestión de casos o hacían énfasis en los efectos secundarios de las vacunas
dirigidas contra SARS-CoV-2. Se siguieron todas las indicaciones de García (90), pero no aplicaba por la heterogeneidad de los datos.
Evaluación
del sesgo en la publicación: no se prevé haber tomado en cuenta algún sesgo, pues
se han tomado los datos de forma bruta provenientes de la fuente de
información, y tan solo ellos se describieron de forma singular expresados.
Evaluación de la certeza de la
evidencia: no se determinó ninguna confianza de los estudios publicados, ya que
la mayoría eran artículos descriptivos sin ningún análisis inferencial, ni
mucho menos contaban con evaluación respectivo a un grupo control, solo se
remitieron fuentes de información descriptivas.
Resultados
Coinfección
SARS-CoV-2 /CMV /VEB y reactivación viral
Se
ha descrito que la infección por CMV puede acelerar el desarrollo de la
senescencia inmunitaria. Diversas investigaciones han demostrado que la
seropositividad al CMV se asocia directamente con problemas clínicos y un mayor
riesgo de mortalidad en los pacientes mayores, además, podría estar involucrado
en la reducción de la respuesta inmunitaria frente a nuevas infecciones virales
como el SARS-CoV-2 (82,83). Con
el transcurrir de la pandemia, distintos estudios han evidenciado que la
COVID-19 puede activar mecanismos de la respuesta inmunitaria desregulados del
huésped, en el cual los niveles de interleucina-6 (IL-6) se encuentran elevados
en los casos graves, representando los principales blanco de tratamiento, los
anticuerpos monoclonales antirreceptor de IL-6, debido a las propiedades
proinflamatorias y antivirales, pudiéndose reactivar infecciones latentes, como
CMV, en pacientes que fueron tratados con antagonistas de la IL-6 (84-86).
La
distribución global del SARS-CoV-2 representa una variación mutacional del
virus, que contribuye a una variedad de secuelas posteriores a la COVID en
pacientes inmunocomprometidos con una alta mortalidad. Diversas investigaciones
han reportado la reactivación del virus del herpes "lentas" en
COVID-19, que potencian el curso (86).
Así mismo, se ha descrito gran cantidad de factores iatrogénicos, que incluye
el uso de corticoides en el tratamiento de la COVID-19 grave, que pueden
predisponer a los pacientes a una supresión inmunitaria y diversas infecciones (87,88). Así mismo, se ha reportado un mayor riesgo de
reactivación de CMV en pacientes con COVID-19, tratados con fármacos antiIL-6 o
con inmunosupresores, con ciertas discrepancias como los reportados por
Pinilla-Rello y col en 2022, que encontraron una
incidencia más baja a la descrita en pacientes críticos (89).
En octubre de 2020 se reportó en España
el caso de una paciente femenina de 19 años a la cual se le detectó la
presencia de ARN del SARS-CoV-2 en la reacción en cadena de la polimerasa con
transcriptasa inversa (RT-PCR) en hisopado oronasofaríngeo
y la presencia de VEB por PCR en sangre (4700 copias/mL)
y plasma (9600 copias/m). Así mismo, una radiografía de tórax anteroposterior y
una tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen mostraron esplenomegalia
en ausencia de hallazgos patológicos pulmonares. Si bien la infección por
SARS-CoV-2 en algunos pacientes puede cursar con sintomatología leve o ausente,
es necesario un seguimiento clínico y de valores obtenidos en el laboratorio a
fin de establecer un diagnóstico certero. La MI es un síndrome clínico que se
caracteriza por fiebre, debilidad, adenopatías cervicales bilaterales,
faringoamigdalitis y esplenomegalia, se ha asociado principalmente como agente
etiológico al herpesvirus 4 o VEB y en menor medida
CMV. De igual forma se ha asociado a otros patógenos como el virus de la
hepatitis, el coxsackie A, el parvovirus B-19 y el
VIH, pero no los a los coronavirus (90).
En este caso en particular, es
importante señalar que la paciente presentaba alteraciones analíticas, como
linfocitosis o hipertransaminasemia, típicas en la
MI, aunque a la par se evidenciaban valores de laboratorio elevados de
ferritina y dímero D, típicos de la COVID-19. Si bien la fiebre es común tanto
en COVID-19 como en MI, la esplenomegalia y la linfadenopatía
cervical no son considerados síntomas frecuentes en la infección por SARS-CoV-2
(91). Se ha reportado que los pacientes con COVID-19 que se encuentran
ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) tienen mal pronóstico y
frecuentemente desarrollan comorbilidades, dentro de las cuales se incluye la
reactivación del CMV. Sin embargo, aún se necesita más información acerca de
las implicaciones de la reactivación viral en este contexto. Además de la
admisión en la UCI y la ventilación mecánica, se ha encontrado que otras entidades,
incluidas las transfusiones, la sepsis, los corticosteroides y el síndrome de
dificultad respiratoria aguda, se asocian con el riesgo de reactivación del CMV
(92).
Un estudio retrospectivo realizado en
Estados Unidos, en el cual se incluyeron 80 pacientes, distribuidos en 43
pacientes en el grupo de tratamiento y 37 en el grupo control, encontró que los
pacientes tratados con CMV tenían más probabilidades de arrojar pruebas
positivas para CMV antes de su curso
y requerir soporte de oxigenación por
membrana extracorpórea (ECMO), concluyendo, que el tratamiento de la viremia
por CMV no disminuyó la mortalidad hospitalaria en pacientes de UCI con
COVID-19, quizás atribuido al número de pacientes incluidos en el estudio, sin
embargo, se asoció significativamente con la dosis total de esteroides (93). En este contexto vemos como los efectos derivados del uso prolongado
de corticoesteroides, incrementan el riesgo de coinfección en pacientes
SARS-CoV-2. Se ha reportado coinfecciones fúngicas, bacterianas y virales con
SARS-CoV-2 (94). Si bien no cumple con el criterio de
selección en este estudio, es importante mencionar que en julio de 2022 se
reportó el caso de un hombre diabético de 68 años con coinfección de Klebsiella
pneumoniae, Citomegalovirus, Aspergillus, Zygomycete
y SARS-CoV-2. Si bien se trata de un reporte único, cabe destacar los factores
de riesgo combinados, como la diabetes mellitus, tratamiento reciente con
corticosteroides y COVID-19 per se, de allí la importancia de que se identifiquen
infecciones secundarias o coinfecciones entre el SARS-CoV-2 y otros patógenos (86). Los hallazgos encontrados muestran algunos factores de riesgo
relacionados con la reactivación y/o coinfección del CMV y SARS-CoV-2, el
aumento en el número de reportes con el transcurso del tiempo permitirá ampliar
el entendimiento y los mecanismos involucrados en el proceso. Aunado al uso de
corticoesteroides y algunas comorbilidades se ha descrito que es posible que la
vacunación contra la COVID-19 provoque una desregulación inmunitaria en algunos
receptores de trasplantes de órganos sólidos, lo que aumenta los riesgos de
reactivación del CMV (95). Un estudio reporto 10 casos de infección por CMV en
receptores de trasplantes de órganos sólidos poco después de la vacunación con
ARNm de COVID-19, por lo cual es otro importante factor que debe tomarse en
consideración (96).
Un estudio realizado en Alemania
identificó la seropositividad para CMV como un posible factor de riesgo
novedoso para la COVID-19 grave en individuos no geriátricos en las cohortes
estudiadas; por lo tanto, podría ser un biomarcador sólido para identificar
pacientes jóvenes con un mayor riesgo de desarrollar la forma de COVID-19
grave, en ausencia de otras comorbilidades. En este sentido, resultaría
interesante realizar investigaciones en las cuales se relacione el resultado
clínico relativo de la infección por SARS-CoV-2 en poblaciones emparejadas y el
estado serológico de CMV, tomando como premisa que el CMV puede actuar como un
factor de riesgo negativo que influye en el resultado clínico después de la
infección por SARS-CoV-2, que podría orientar en el manejo clínico y la
optimización de la estrategia de control epidemiológico (97). Con el paso del tiempo, el campo de la investigación relacionada con
COVID-19 es más amplio, con una mayor información del curso clínico,
vacunación, complicaciones y factores de riesgo, sin embargo, la compleja
biología del virus complica algunos mecanismos, aun en estudio como la
coinfección viral. El EBV se ha descrito, que se reactiva con frecuencia en
COVID-19, reportándose una alta incidencia de viremia por EBV en pacientes con
COVID-19 grave. Un estudio de cohorte
reportó que la gravedad del COVID-19 puede afectar la viremia por EBV; sin
embargo, no evidenció la viremia como un factor que exacerbará la neumonía en
pacientes con COVID-19 leve (98).
Narahari y col en 2022 reportaron el caso de un
niño de 10 meses de edad diagnosticado con síndrome linfoproliferativo
tipo 2 ligado al cromosoma X debido a la deficiencia del inhibidor de la
apoptosis ligado al cromosoma X después de presentar retraso en el crecimiento
y enfermedad inflamatoria intestinal refractaria. Se sometió a un trasplante de
células madre de un donante compatible con acondicionamiento de intensidad
reducida a los 16 meses. Mostró a los 27 meses síndrome inflamatorio atípico
con infección reciente por COVID-19, viremia de Epstein-Barr y quimerismo bajo (7,3%). Recuperándose después del
tratamiento con inmunoglobulina vía intravenosa (I.V) y esteroides (99). Se ha descrito que las vacunas de ARNm del síndrome respiratorio
agudo severo por coronavirus se asocia con una respuesta de células T
auxiliares tipo 1 regulada al alza, lo que posiblemente favorece un
desequilibrio del sistema inmunitario. Se reportó el caso de un hombre
caucásico de 24 años que desarrolló una erupción cutánea eritematodescamativa
seguida de la segunda dosis de la vacuna contra la enfermedad por coronavirus
2019 (COVID-19) con Comirnaty (BNT162b2,
BioNTech/Pfizer; Pfizer, Nueva York, NY, EE. UU.) y resultó positivo para la
reactivación del EBV, es importante señalar que este caso en particular es de
un paciente inmunocompetente (100) (Tabla
1)
Tabla 1. Estudios encontrados
que observaron la coinfección del SARS-CoV-2 con VEB y CMV.
|
Autores |
Año |
País |
Titulo |
Diseño |
|
Chakravorty y col (96) |
2022 |
Países Europeos |
CMV
Infection Following mRNA SARS-CoV-2 Vaccination in Solid Organ Transplant
Recipients |
Reporte de casos |
|
Jo y col (101) |
2022 |
Japón |
Aging and CMV Infection Affect Pre-existing SARS-CoV-2-Reactive CD8+T
Cells in Unexposed Individuals. |
Reporte de casos |
|
Choudhary y col (102) |
2022 |
India |
Risk
factors for mortality in kidney transplant recipients with COVID-19: a single
center experience and case-control study. |
Estudio Caso-control |
|
Zubchenko y col (103) |
2022 |
Ucrania |
Herpesvirus
infections and post-COVID-19 manifestations: a pilot observational study |
Observacional |
|
Schoninger y col (93) |
2022 |
USA |
Outcomes
of Cytomegalovirus Viremia Treatment in Critically Ill Patients With COVID-19
Infection. |
Estudio retrospectivo de un solo centro |
|
Pinilla y col (89) |
2022 |
España |
Reactivación de
citomegalovirus en pacientes críticos con infección por COVID-19
|
Estudio multidisciplinario, observacional,
retrospectivo, unicéntrico |
|
Pourabdollah y col (86) |
2022 |
Irán |
Co-infection of Klebsiella pneumonia,
Cytomegalovirus, Aspergillus and Zygomycete in a patient
with SARS-CoV-2
|
Reporte de Caso |
|
Moniz y col (88) |
2021 |
Portugal |
SARS-CoV-2 and Cytomegalovirus Co-Infections-A Case
Series of Critically Ill Patients.
|
Reporte de casos |
|
Im y col (98) |
2022 |
Corea |
The effect of Epstein-Barr virus viremia on the
progression to severe COVID-19.
|
Estudio transversal |
|
Narahari y col (99) |
2022 |
USA |
Atypical Inflammatory Syndrome in a Toddler with X-Linked
Inhibitor of Apoptosis Deficiency After Stem Cell Transplant
|
Reporte de caso |
|
Herzum y col (100) |
2022 |
Italia |
Epstein-Barr virus reactivation after COVID-19
vaccination in a young immunocompetent man: a case report.
|
Reporte de caso |
Reactivación viral
del Virus Herpes Simplex 1 (VHS-1)
Los estudios encontrados en relación con este agente viral
se han focalizado sobre todo en las formas más graves de la enfermedad y sus
respectivas complicaciones asociadas. En este sentido, se han establecido
asociaciones entre la reactivación viral del VHS-1 en pacientes graves con
ventilación mecánica (VM).
Un estudio observacional entre el 3 de marzo de 2020 y el 15
de abril de 2020 en Francia Incluyó 38 pacientes. Se incluyeron en el análisis
los pacientes ventilados mecánicamente durante más de 7 días y que tenían una
PCR negativa para el VHS y el CMV. La replicación del virus del herpes simple y
del citomegalovirus se midió mediante PCR cuantitativa en tiempo real en
aspirados traqueales dos veces por semana para cada paciente. De los 38
pacientes, 9 tuvieron reactivación viral del VHS, y del mismo grupo de
reactivación, 7 de ellos tuvieron reactivación viral con CMV en un promedio de
9 días. Las reactivaciones virales se asociaron con la duración de la VM
(p=0,0001, mientras que la ausencia de ventilación mecánica se asoció
negativamente con la reactivación viral (p=0,0008) (105). Otro estudio observacional
logró captar 151 pacientes ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos desde
febrero del 2020 hasta febrero del 2021 durante la pandemia del COVID-19. En
este modelo encontraron que el 26,1% tenían reactivación confirmada de VHS-1,
cuyo evento se asoció con un mayor riesgo de mortalidad ([HR] 2,05; 95%IC:
1,16–3,62; p=0,01) en el día 60 posterior a la coinfección por SARS-CoV2, así
como la probabilidad de desarrollo de neumonía intrahospitalaria y asociada a
ventilación mecánica ([OR] 2,38; 95%IC: 1,06–5,39; p=0,037) (106). Así mismo, un estudio de
cohorte prospectivo entre marzo y abril del 2020 analizaron a 83 pacientes que
tenían ≥18 años, ventilación mecánica y una prueba de PCR positiva para
SARS-CoV-2 en muestras mucocutánea. Ellos encontraron que el 21,7% de los
pacientes desarrollaron reactivación mucocutánea del VHS-1 después de una
mediana de 17 días (IQR: 14-20). La posición prona fue el único factor de
riesgo independiente para la reactivación del VHS (índice de riesgo ajustado
([OR] 2,051,60; 95%IC: 1,11–2,30; p=0,009). El resultado en términos de
neumonía asociada al ventilador, infecciones del torrente sanguíneo
relacionadas con el catéter y mortalidad hospitalaria fue similar para los
pacientes con y sin reactivación del VHS-1; llegando a la conclusión que la
reactivación del VHS-1 es frecuente en pacientes con COVID-19 y síndrome de diestrés respiratorio agudo (SDRA), especialmente si se
necesita VM invasiva prolongada con posición prona (106).
Otro estudio que involucró 70 pacientes que tenía la forma
de presentación grave/crítica por SARS-CoV-2 asociada con neumonía encontraron
que el 30,0% presentaban viremia detectable, de los cuales el 62% presentaron
manifestaciones clínicamente relevantes de infección por VHS-1 correspondientes
a 15 eventos (4 neumonías, 5 herpes labial, 3 gingivoestomatitis,
1 encefalitis y 2 hepatitis). p=0,036) y con mayor frecuencia ventilación
mecánica (57,1% vs 22,4%, p=0,005). En el análisis de regresión logística no
ajustado, el tratamiento con esteroides se asoció significativamente con un
mayor riesgo de reactivación de VHS-1 (OR: 3,33, 4,61 y 16,9, respectivamente).
En este análisis hubo una asociación con el uso de esteroides, el cual fue aún
más fuerte después de controlar el uso previo de tocilizumab
(OR = 5,13, 95%IC: 1,36–19,32,
p=0,016), mostrando una alta incidencia de reactivación del VHS-1 a nivel clínico
en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2, especialmente en aquellos
tratados con esteroides (107).
La experiencia en dos instituciones hospitalarias evaluó el
riesgo de reactivación del VHS-1 detectado en muestras de líquido bronco
alveolar en pacientes con COVID-19 con ventilación invasiva y deterioro en la
función respiratoria. En general, de los 41 pacientes que cumplieron con los
criterios de inclusión del estudio, 12 pacientes desarrollaron reactivación del
HSV-1 (29 %). Bajo este modelo no se encontró asociación entre la reactivación
del VHS-1 y la mortalidad. Once de los 12 pacientes con reactivación del HSV-1
recibieron terapia antiviral con aciclovir intravenoso (108).
De hecho, para comprender mejor este evento de
reactivación que se ha estado documentando, se realizó un inmunofenotipo junto
a un análisis cuantitativo de expresión génica estimulados por interferón (Ifi44l,
Mx1, Rsad2, Isig15 e Ifit1) e IL-1 beta en sangre completa. El
equipo estratificó el curso temporal de la infección en tres fases: fase 1 o
temprana que se comprende entre los días 1 al 10. La fase 2 o media que
transcurre entre los días 11 a 30; y finalmente, la fase 3 o tardía que va
desde el día 31 al día 40. Como resultados obtuvieron que la reactivación
pulmonar del VHS-1 se observó exclusivamente en las fases 2 y 3 en 15 de los 18
pacientes analizados. Además del evento de reactivación, este se acompañó de un
aumento significativo en las células TCD8+ activadas (CD38+HLADR+)
en la fase 2 cuando se comparó con la fase 1 (p<0,05). EL análisis del panel
génico estudiado fue significativamente menor después de la detección de VHS-1
que antes. En conjunto, la reactivación de VHS-1 en la última fase de la
infección por SARS-CoV-2 ocurre en paralelo con una caída de la capacidad de
respuesta innata antiviral, como lo demuestra la disminución de la expresión de
genes estimulados por interferón (109).
De igual forma, un reporte de un caso durante el
diagnóstico de rutina de la enfermedad por COVID-19, detectó una carga viral
inusualmente alta mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo
real con transcripción inversa (RT-qPCR) en una
muestra de hisopo nasofaríngeo recolectada de un paciente con síntomas
respiratorios y neurológicos que rápidamente sucumbió a la enfermedad. Se
realizaron métodos virológicos clásicos, como el ensayo de placa y la prueba de
neutralización por reducción de placa combinados con secuenciación basada en amplicón, así como un enfoque metagenómico viral, para
caracterizar los agentes etiológicos de la infección. El ensayo de placa reveló
dos fenotipos de placa distintos, lo que sugiere la presencia de dos cepas del
coronavirus 2 del SARS-CoV-2 o una coinfección productiva de dos especies
diferentes de virus. La secuenciación basada en amplicón
no apoyó la presencia de ninguna variante genética del SARS-CoV-2 que
explicaría la alta carga viral y sugirió la presencia de una sola cepa de
SARS-CoV-2. No obstante, el análisis metagenómico viral reveló que Coronaviridae y Herpesviridae
eran las familias de virus predominantes dentro de la muestra. Este hallazgo
fue confirmado por una prueba de neutralización por reducción de placa y PCR (110).
También
en casos aislados y pequeños grupos se han descrito manifestaciones propias del
tropismo del VHS durante el transcurso inmunopatogenico
de la COVID-19. Estas manifestaciones son variables como la encefalitis (1
caso) (111), meningitis (1
caso) conjuntivitis (1 caso) (112), falla aguda hepática
(2 casos) (113) queratitis (5 casos) (114); así como reactivaciones concomitantes de la misma familia
viral como el Virus de Varicela Zoster (1 caso) (VVZ) (114) (Tabla 2)
Tabla 2. Estudios que
evidenciaron la reactivación viral del Virus Herpes Simplex 1 (VHS-1)
|
Autores |
Año |
País |
Titulo |
Diseño |
|
Le Balc´h y col (104) |
2020 |
Francia |
Herpes simplex virus and
cytomegalovirus reactivations among severe COVID-19 patients. |
Observacional prospectivo unicéntrico |
|
Meyer y col (105) |
2021 |
Francia |
HSV-1 reactivation is associated with an increased
risk of mortality and pneumonia in critically ill COVID-19 patients. |
Observacional prospective |
|
Franceschini
y col (107) |
2021 |
Italia |
Herpes Simplex Virus
Re-Activation in Patients with SARS-CoV-2 Pneumonia: A Prospective,
Observational Study. |
Observacional prospectivo unicéntrico |
|
Seeßle y col (109) |
2021 |
Alemania |
High rate of HSV-1 reactivation in invasively
ventilated COVID-19 patients: Immunological findings. |
Prospectivo de cohorte |
|
Chiesa
y col (106) |
2022 |
Suiza |
Herpes simplex virus
reactivation in patients with COVID-19 and acute respiratory distress
syndrome: a prospective cohort study. |
Prospectivo de cohorte |
|
Giacobbe
y col (108) |
2022 |
Italia |
Reactivation of Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1)
Detected on Bronchoalveolar Lavage Fluid Samples in Critically ill COVID-19
Patients Undergoing Invasive Mechanical Ventilation: Preliminary Results from
Two Italian Centers. |
Retrospectivo |
Reactivación viral de virus hepatotropos
Entre los primeros reportes de casos de reactivación de VHB
en SARS-CoV-2 se reporta uno que data de Junio de 2020 y se trata de un
paciente masculino procedente de los Emiratos Árabes, quien tras infectarse con
SARS-CoV-2 presentó gran alteración de enzimas hepáticas (AST = 4.933 IU/L, ALT
= 4.758 IU/L, ALP = 212 IU/L y GGT = 129 IU/L) y bilirrubina (BilT) (183,9 µmol /L) a pesar de ser principalmente
asintomático para el SARS-CoV-2, por lo que tras estudios subsecuentes
(serología positiva para HBsAg, HBcAb, HBeAb y ADN VHB = 2.490 IU/L) se determinó que presentaba
una reactivación de VHB en fase aguda (22). Así mismo, en el año 2021
autores como Figueredo y col (23), Wu y col (24), también reportaron casos de reactivación de VHB por
SARS-CoV-2 en pacientes provenientes de China y Vietnam, respectivamente. Ambos
casos se trataron de pacientes masculinos con historia de hepatitis B crónica
(HBC), quienes tras ser diagnosticados con SARS-CoV-2 fueron tratados con
inmunomoduladores y posteriormente presentaron alteración de enzimas hepáticas
(muy marcada en el caso del paciente vietnamita) y de la carga viral de VHB
(cambio de 328 IU/mL a 10.000.000 IU/mL en el caso del paciente vietnamita, y cambio de menos de
30 IU/mL a 111 IU/mL en
caso del paciente de china), por lo que los autores asociaron la reactivación
de VHB con el uso de inmunomoduladores (23,24).
Adicionalmente, se ha observado que el uso de antibióticos
como azitromicina para tratar el SARS-CoV-2 podría promover el daño hepático en
pacientes con VHB. Este fue el caso de un paciente masculino con HBC, que al
infectarse con SARS-CoV-2 presentó 4,4 veces y 2,04 veces el límite superior de
normalidad para ALT y AST respectivamente, tras el uso de azitromicina sus
valores se incrementaron a 6 veces y 2,74 veces el límite superior de
normalidad para ALT y AST (115). Con base en lo mencionado, es posible que anomalías en la
función hepática de pacientes coinfectados con VHB y SARS-CoV-2 puedan deberse
al uso de medicamentos como la azitromicina o inmunosupresores, sin embargo,
estudios de cohortes como el de Liu y col (117) han encontrado que si bien
alrededor del 30-40% de los pacientes con SARS-CoV-2 (incluyendo coinfectados
con VHB) sufren anomalías en la bioquímica hepática, los niveles medios de
bioquímica hepática en el tiempo no cambian significativamente (Prueba de los
rangos con signo de Wilcoxon: ALT, p = 0.56; AST, p = 0.58; GGT, p = 0.43; BilT, p = 0.16) entre pacientes infectados con VHB y
SARS-CoV-2 (n =21) y pacientes infectados con SARS-CoV-2 sin VHB (n =326), lo
que indica que la sola presencia de SARS-CoV-2 podría inducir daños en el
hígado. No obstante, los autores no descartan la posibilidad de que
medicamentos contra COVID-19 puedan influir en el daño hepático en pacientes
coinfectados con VHB y SARS-CoV-2, pues todos los pacientes recibieron
medicamentos contra COVID-19 y de los 3 pacientes que sufrieron reactivación de
VHB, dos fueron tratados con corticosteroides (117).
En este sentido, en un estudio de cohorte prospectivo
realizado por Rodríguez-Tajes y col. con el objetivo evaluar el riesgo de
reactivación de VHB en pacientes con SARS-CoV-2 tras el uso de terapias
inmunomoduladoras (máximo un mes), los autores encontraron que de 61 pacientes
coinfectados con VHB y SARS-CoV-2 (38 expuestos a profilaxis y 23 no) solo hubo
2 casos de reactivación de VHB en pacientes sin exposición a profilaxis contra
VHB, los cuales presentaron ADN VHB inferior al límite detección de 15 IU/mL y
valores de ALT dentro del rango normal, lo que se corresponde con los valores
de ALT observados para ambos grupos, que fueron similares (mayores en pacientes
con coinfección sin profilaxis para VHB), lo que llevo a los autores a concluir
que el uso durante un corto periodo de tiempo de terapias inmunomoduladoras no
parece incrementar el riesgo de reactivación de VHB en pacientes con
coinfección de SARS-CoV-2 y VHB (118). De hecho, algunos autores han encontrado que
independientemente del uso de medicamentos antivirales en pacientes con
SARS-CoV-2 coinfectados o no con VHB, la presencia de VHB no parece alterar de
manera significativa (p = 0,63) la progresión de COVID-19 o la disfunción
hepática que puede ocurrir por SARS-CoV-2, por lo que han concluido que tanto
la infección por SARS-CoV-2 como el uso de inmunosupresores no parece afectar
en la reactivación de VHB (119).
No obstante, si bien el papel de inmunomoduladores y
medicamentos en pacientes coinfectados con VHB y SARS-CoV-2 no está
esclarecido, los mismos no parecen ser la única causa de reactivación del VHB
durante la infección con SARS-CoV-2, pues otros autores han reportado un caso
con daño hepático (ALT = 1.691 U/L, AST= 2.211 U/L, BilT
= 19,7 mg/dl) y reactivación de VHB (ADN VHB 4.000.000 copias vs indetectable 6
meses antes) en un paciente con
SARS-CoV-2 en ausencia de uso de los mismos, lo que lleva a la hipótesis de que
la sola presencia de SARS-CoV-2 podría ser suficiente para reactivar al VHB y
desencadenar los síntomas de la enfermedad. Por consiguiente, no puede
descartarse que aún si la evidencia de reactivación de VHB en presencia de
SARS-CoV-2 parece difusa, la coinfección de ambos virus podría ejercer un
efecto perjudicial en los pacientes, ya sean complicaciones del curso clínico
de COVID-19 o una mayor tasa de mortalidad (24).
Soportando lo anterior están los hallazgos de otros autores
como Lin y col. quienes con el objetivo de determinar el efecto de la
confección de VHB y SARS-CoV-2, evaluaron durante 3 semanas el curso clínico de
evolución de COVID-19 en pacientes coinfectados o no con VHB, encontrando que
si bien la presencia de VHB no parece afectar de forma significativa la
evolución de COVID-19 (Prueba T de Student/ Prueba U
de Mann-Whitney: días de estadía en hospital expresados como mediana (rango
Inter cuartil), p = 0,186; Prueba χ²/ Prueba exacta de Fisher: curso
clínico COVID-19 (moderado/severo), p > 0,999), la coinfección de VHB y
SARS-CoV-2 parece agravar el daño hepático en los pacientes con COVID-19
(Prueba T de Student/ Prueba U de Mann-Whitney: BilT (U/L) expresada como mediana (rango Inter cuartil), p
= 0,027; AST (U/L) expresada como mediana (rango Inter cuartil), p < 0,001;
ALT (U/L) expresada como mediana (rango Inter cuartil), p < 0,001; BilT (U/L) expresada como valor promedio durante primera
semana, p < 0,05; AST (U/L) expresada como valor promedio durante primera
semana (p = 0,01), segunda (p = 0,01) y tercera semana (p = 0,001); ALT (U/L)
expresada como valor promedio durante primera semana (p = 0,01), segunda (p =
0,01) y tercera semana (p = 0,05)), así como producir una trombocitopenia más
severa (Prueba T de Student/ Prueba U de
Mann-Whitney: plaquetas (x109/L) expresada como valor promedio durante
segunda (p = 0,05) y tercera (p = 0,05)
semana) y mayor inflamación (lactato deshidrogenasa (U/L) expresada como valor
promedio durante segunda (p = 0,05) y tercera (p = 0,05) semana) (121).
Continuando con el mismo objetivo de Lin y col. (119) estudiaron el curso clínico de
evolución de COVID-19 en pacientes coinfectados o no con VHB y observaron que
pacientes coinfectados con VHB presentaron significativamente un mayor grado de
monocitopenia (Prueba T de Student/
Prueba U de Mann-Whitney: monocitos (x109/L) expresados como promedio por
muestra, p < 0,01; glóbulos blancos
(x109/L) expresados como promedio por muestra, p < 0,05) y trombocitopenia
(Prueba T de Student/ Prueba U de Mann-Whitney:
plaquetas (x109/L) expresados como promedio por muestra, p < 0,01),
perturbación del funcionamiento hepático (Prueba T de Student/
Prueba U de Mann-Whitney: AST (U/L) expresada como mediana (rango Inter
cuartil), p < 0,05) y metabolismo lipídico (Prueba T de Student/
Prueba U de Mann-Whitney: lipoproteínas de baja densidad (mmol/L) expresada
como mediana (rango Inter cuartil), p < 0,001; lipoproteínas de alta
densidad (mmol/L) expresada como mediana (rango Inter cuartil), p < 0,001;
triglicéridos (mmol/L) expresada como mediana (rango Inter cuartil), p <
0,01; colesterol (mmol/L) expresada como mediana (rango Inter cuartil), p < 0,01), aunque no hubo afectación del
curso clínico de COVID-19, lo cual se corresponde con lo observado por otros
autores (120-122).
Lo
expuesto, implica entonces que en realidad la coinfección de ambos virus si
podría afectar la evolución de COVID-19, pues en un estudio de cohorte
retrospectivo se evaluó el efecto de la coinfección de VHB y SARS-CoV-2 sobre
la función hepática, encontrando que la proporción de pacientes con COVID-19
severo era superior en pacientes con daño hepático (Prueba χ²/ Prueba
exacta de Fisher: severidad de COVID-19 expresada en cantidad de individuos, p
= 0,042) y que la mayoría de pacientes con dicho daño recibieron tanto
medicamentos inmunomoduladores (Prueba χ²/ Prueba exacta de Fisher: uso de
metilprednisolona, expresado en cantidad de individuos, p = 0,016) como
medicamentos antivirales (Prueba χ²/ Prueba exacta de Fisher: uso de
interferón, expresado en cantidad de individuos, p =0,018), lo que sugiere que
el estado hepático de los pacientes debe ser evaluado cuidadosamente durante el
tratamiento de la COVID-19. Así lo demuestran Yigit y
col. quienes reportaron el fallecimiento de un paciente coinfectado con
SARS-CoV-2 y VHB que padecía una hepatitis B aguda que derivó en un fallo
hepático fulminante y finalmente la muerte (123) (Tabla 3)
Tabla
3. Estudios que evaluaron la coinfección del SARS-CoV-2 con el
VHB.
|
Autor |
Año |
País |
Tipo de estudio |
Casos SARS-CoV-2 + VHB + |
Casos SARS-CoV-2 + VHB - |
Tipo de hepatitis B |
|
Aldhaleei y
col (22) |
2020 |
Emiratos Árabes |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Aguda |
|
Bekçibaşı (121) |
2021 |
Turquía |
Cohorte
retrospectivo |
20 |
136 |
Crónica/Latente |
|
Chen y col (118) |
2020 |
China |
Cohorte
retrospectivo |
15 |
108 |
Desconocido |
|
Figueredo y col (23) |
2021 |
España |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Latente |
|
Li y col (131) |
2020 |
China |
Cohorte
retrospectivo |
7 |
0 |
Crónica |
|
Librero-Jiménez y col (26) |
2022 |
España |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Crónica |
|
Lin y col (119) |
2020 |
China |
Cohorte
retrospectivo |
17 |
116 |
Latente |
|
Liu y col (117) |
2020 |
China |
Cohorte
retrospectivo |
21 |
326 |
Crónica |
|
Liu y col (120) |
2021 |
China |
Cohorte
retrospectivo |
50 |
56 |
Crónico |
|
M’bodj y col (116) |
2021 |
Marruecos |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Crónica |
|
Rodríguez-Tajes y col (16) |
2021 |
España |
Cohorte
prospectivo |
61 |
0 |
Latente |
|
Wu y col (24) |
2021 |
China |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Latente |
|
Yigit y col (123) |
2021 |
Qatar |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Aguda |
|
Yu y col (18) |
2021 |
China |
Cohorte
prospectivo |
7 |
60 |
Crónico |
Por otra parte,
la evidencia de reactivación de VHC por SARS-CoV-2 es más es escasa, lo que
podría ser producto de una baja incidencia de coinfección de VHC en pacientes
con SARS-CoV-2, como fue previamente observado en un estudio que incluyó a 3620
pacientes con SARS-CoV-2, de los cuales solo 24 presentaban coinfección con VHC
(0,66%) (20). No obstante, Lensen y col reportaron el caso de una anciana coinfectada
con VHB y VHC que tras vacunarse contra COVID-19 sufrió reactivación de VHC y
falleció, pero esta observación debe interpretarse con cuidado pues si bien la
paciente presentaba alteración de enzimas hepáticas (ALT = 92 U/L, AST = 113
U/L), BilT = 137 µmol /L, latencia de VHB (HBsAg
negativo) y altos niveles de replicación de VHC (269.229 IU/ml), al tratarse de
una paciente sin control para VHC (desde momento de diagnóstico en el 2007) y
con varios factores de comorbilidad es posible que la reactivación de VHC no
haya sido causada por la presencia de ARN viral de SARS-CoV-2 en la vacuna (118).
Adicionalmente,
incluso si la coinfección de SARS-CoV-2 no promueve la reactivación de VHC, la
coinfección de ambas enfermedades puede tener serias consecuencias. Se ha
observado que pacientes con COVID-19 coinfectados con VHC han presentado una
mayor trombocitopenia (168 (IQR 108-268) vs 233 (IQR 181-300) x109/L, p = 0,002) y un mayor
ratio AST/ALT (1.5 (1.22.2) vs 1.1 (0.8-5.0), p = 0,001), un indicador de cirrosis y daño hepático (130). Además, León y col.
encontraron que la coinfección de SARS-CoV-2 y VHC parece modular la respuesta
inmune de citoquinas, dado que en comparación con pacientes COVID-19, pacientes
COVID-19 coinfectados con VHC presentaban una recuperación más lenta, menores
niveles de IL-6 (p = 0,001), IL-17 (p = 0,0001) y TNF-a (p = 0,05), y una mayor carga viral de
SARS-CoV-2, aumentando por lo tanto la probabilidad de complicaciones en la
enfermedad (125).
Soportando lo
anterior, en un estudio realizado por Cerbu y col.
con el propósito de evaluar el riesgo de disfunción hepática en pacientes con
infección activa de VHC, los autores encontraron que al comparar la proporción
de pacientes con COVID-19 severo en los grupos con infección de VHC activa (n =
31) o no activa (n =95), existía una prevalencia estadísticamente significativa
en el grupo con infección activa de VHC (32,2 vs. 7,3%, χ2 = 12.40, p = 0,0004) (126). Además de mayor
trombocitopenia (Prueba U de Mann-Whitney: plaquetas (x/mm3)
expresadas como promedio de muestras, p
< 0.0001) y mayor alteración hepática (Prueba U de Mann-Whitney: ALT (U/L)
expresadas como promedio de muestras, p
< 0.0001; AST (U/L) expresadas como promedio de muestras, p < 0.0001; ALP (U/L) expresadas como
promedio de muestras, p < 0.0012),
los pacientes con infección activa de VHC experimentaron mayores síntomas,
siendo significativamente más prevalentes la fatiga (83.8 vs. 64.2%, p < 0.0001), la mialgia (54.8 vs.
34.7%, p < 0.0001) y la fiebre
(87.0 vs. 72.6%, p < 0.0001), lo que sugiere que durante la coinfección de
SARS-CoV-2 y VHC, el pronóstico de COVID-19 puede empeorar si los pacientes
poseen infección activa de VHC, situación que puede ser incluso aún más grave
si los pacientes coinfectados con SARS-CoV-2 y VHC presentan cirrosis hepática (127).
Es claro que, si bien la evidencia de
reactivación de VHC es escasa, la coinfección de VHC y SARS-CoV-2 puede tener
consecuencias sobre la salud de los pacientes, por lo que una reactivación de
VHC parece posible, sobre todo, si se considera la desregulación inmunitaria
que se ha observado en estos pacientes (125). Adicionalmente, el uso de
ciertos medicamentos contra COVID-19 puede tener un impacto en los pacientes
coinfectados con VHC, pues existen al menos dos reportes de casos que han
asociado la presencia de SARS-CoV-2 con una supresión momentánea de VHC debido
al uso de remdesivir, que luego deriva en un repunte de la carga viral pos-tratamiento contra COVID-19 (128,129), presentando
uno de los casos un repunte desde 140 IU/mL ARN de
VHC (pretratamiento) hasta 1,675,038 IU/mL ARN de VHC
8 semanas después de padecer COVID-19 y el otro, un repunte de 15700 UI/mL (log10 4,20) ARN de VHC (pretratamiento) a 2.130.000 UI/mL (log10 6,33) ARN de VHC 3 meses después de sufrir
COVID-19, lo que implica que debe mantenerse un estricto monitoreo de los
pacientes coinfectados con VHC y SARS-CoV-2 (Tabla
4)
Tabla
4. Estudios que evaluaron la coinfección
del SARS-CoV-2 con el VHC.
|
Autor |
Año |
País |
Tipo de estudio |
Casos SARS-CoV-2 + VHC + |
Casos SARS-CoV-2 + VHC - |
Tipo de hepatitis C |
|
Afify y col (127) |
2021 |
Egipto |
Cohorte
retrospectivo |
125 |
0 |
Crónica |
|
Cerbu y col (126) |
2021 |
Rumanía |
Cohorte
retrospectivo |
126 |
0 |
Crónica/Latente |
|
Da Cunha (128) |
2921 |
Portugal |
Reporte de Caso |
1 |
0 |
Crónica |
|
Jang (129) |
2022 |
Taiwán |
Reporte de caso |
1 |
0 |
Desconocido |
|
Lensen y col (124) |
2021 |
Países Bajos |
Reporte de Caso |
1 |
0 |
Desconocido |
|
Jiménez-Mendoza y col (20) |
2022 |
México |
Transversal retrospectivo |
24 |
3476 |
Desconocido |
|
León y col (125) |
2022 |
Brasil |
Cohorte
prospectivo |
8 |
22 |
Crónica |
Discusión
La reactivación de VHB y VHC en presencia de SARS-CoV-2
parece depender más del estado inmunitario del paciente. Se ha observado que
algunos pacientes coinfectados presentaron linfopenia y monocitopenia,
que implica una menor respuesta de monocitos, siendo un factor importante para
considerar, puesto que comúnmente los pacientes con infección de VHB activa
suelen presentar inhibición de monocitos producto de la presencia de HBsAg.
Además, la desregulación de citoquinas proinflamatorias como IL-6 observada en
pacientes COVID-19 coinfectados con VHC, donde su producción es menor (125), que podría promover la
susceptibilidad a infecciones, así como la reactivación de virus hepatotropos, específicamente VHB (20,23,120,130,131). Si adicionalmente, se añade el
hecho de que para COVID-19 suelen emplearse terapias inmunomoduladoras como
esteroides, se debe tener en consideración que el uso de esteroides puede
promover de forma directa la replicación del VHC, así como indirectamente
suprimir la respuesta inmunitaria contra VHC, permitiendo su replicación (17). Lo anterior podría resultar
contradictorio con la evidencia presentada hasta el momento, no obstante, debe
tenerse en cuenta que durante la COVID-19 se produce un estado altamente inflamatorio que puede
derivar en una reacción inmunológica conocida como tormenta de citoquinas, la
cual se caracteriza por la producción de citoquinas como IL-6, lo que
implicaría protección contra la reactivación de VHB, explicando así la baja
incidencia de reactivación observada y resultados donde no se observa relación
entre COVID-19 con coinfección de VHB (23,120,121,132).
En cuanto a las reactivaciones del VHS queda establecido en
la evidencia científica que es común en pacientes críticos con SDRA, siendo
detectable en el tracto respiratorio inferior. Aunque la disponibilidad de
datos sobre la detección de VHS en muestras de sangre de pacientes con COVID-19
es muy poca, se ha observado tasas más altas de PCR positivo para este agente
viral, basado fundamentalmente en alteraciones inmunitarias con leucopenia
profunda y un gran uso de inmunomoduladores en pacientes con COVID-19, similar
a las conclusiones que se obtuvieron con las reactivaciones de virus hepatotropos. Otro evento inmunitario interesante que se
observó en el contexto de esta reactivación fue el aumento de las células TCD8+
activadas seguido de una caída en la expresión génica estimulada por interferón
después de la reactivación del VHS-1. Esto sugiere que de alguna forma ocurre
una falla inmunológica que conduce a la mortalidad con la reactivación del
VHS-1, llegando a la conclusión que sería como un epifenómeno. A la luz de
estas consideraciones, podría ser posible que el VHS sea un verdadero patógeno
inductor de daños en el parénquima pulmonar en una condición de hiperinflamación. Tampoco está claro si el tratamiento con
un agente antiviral es beneficioso para estos pacientes. Los pacientes con
COVID-19 desarrollan manifestaciones clínicas y biológicas típicas de shock
séptico. No hay evidencia clara de que las reactivaciones de Herpesviridae provoquen dificultades para
desconectar a los pacientes de la VM ni aumenten la duración de la estancia en
pacientes con COVID-19, y nuestro tamaño de muestra no nos permitió realizar un
análisis multivariado. Se necesitan estudios más amplios para explorar dicha
asociación. La identificación rápida de estas coinfecciones parece justificada,
ya que puede afectar el pronóstico de los pacientes infectados. Sin embargo,
las consecuencias directas y la utilidad de los tratamientos antivirales para
estas infecciones por Herpesviridae siguen
siendo factores que merecen ser investigados.
Conclusiones
La
biología de los virus sigue siendo un enigma, sin embargo, cada vez es más
comprensible debido a las tecnologías que permiten medir su presencia y
comportamiento. Desde la llegada del SARS-CoV-2, el advenimiento de protocolos
clínicos, visión sobre el tratamiento y abordaje de enfermedades virales ha
aumentado considerablemente. Aunque la llegada de una nueva enfermedad no
supone conocerla del todo en primera instancia, ante los reportes esporádicos
de varios centros hospitalarios y grupos de investigación que estudiaron la
reactivación viral y coinfección de virus latentes y crónicos durante el curso
de la COVID-19; se demostró en esta revisión sistemática que efectivamente la
reactivación de otros virus es posible y que tiene implicaciones dentro de las
condiciones clínicas que a menudo se observan, tales como el uso exagerado de
corticoides, la linfopenia, ventilación mecánica, estado de gravedad, condición
de inmunosupresión e inmunogénetica propia del
individuo. Bajo esta perspectiva queda claro como soporte para dar a conocer a
la comunidad clínica, que, ante presentaciones de la enfermedad en modo
crítico, vale la ocasión para evaluar coinfecciones virales tales como el VHS,
CMV, VEB y los virus hepatotropos VHC y VHB, que
generalmente requieren un diagnóstico más específico y de los cuales se piensa
de forma aislada. Esta investigación en virtud de sus resultados propone que se
investiguen biomarcadores de coinfección y la probabilidad de reactivación in
vitro.
Conflicto de Relaciones y Actividades
Los
autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones
comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto
de relaciones y actividades.
Registro y Protocolo
Esta
revisión está registrada en PROSPERO (International Prospective Register of Systematic
Reviews) bajo el número ID 316364
Financiamiento
Esta
investigación no recibió financiamiento de fondos públicos o privados, la misma
fue autofinanciada por los autores.
Referencias Bibliográficas
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Contribución de los Autores
PPR y DC: investigación,
curación de datos, validación, análisis formal, redacción- preparación del
borrador original, investigación, redacción-revisión y edición.
©2023.
Los Autores. Kasmera. Publicación del Departamento de Enfermedades
Infecciosas y Tropicales de la Facultad de Medicina. Universidad del Zulia.
Maracaibo-Venezuela. Este es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons
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