Revisión Sistemática
Virología
Kasmera 49(Supl-1):e49S136036, 2021
P-ISSN
0075-5222 E-ISSN 2477-9628
https://doi.org/10.5281/zenodo.5564989
Alteraciones
leucocitarias en las infecciones virales: valor semiológico y pronóstico.
Revisión Sistemática
Leukocyte
alterations in viral infections: semiological and
prognosis value. Systematic Review
Hurtado-Landázuri Alex Ronaldo (Autor de correspondencia). https://orcid.org/0000-0003-0650-1888. Universidad Estatal del Sur de
Manabí. Facultad Ciencias de la Salud. Carrera de Laboratorio Clínico.
Jipijapa-Manibí. Ecuador. Dirección Postal:
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad de Ciencias de la Salud. Km 1
1/2 Vía Jipijapa-Noboa. Campus Los Ángeles. Jipijapa-Manabí. Ecuador E-mail: ronalalex131@gmail.com
Coronado-Lara Alicia Edith. https://orcid.org/0000-0001-7525-2219.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad Ciencias de la Salud. Carrera
de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manibí. Ecuador.
E-mail: aliciacoronadolara@hotmail.es
Batista-Garcet Yoiler. https://orcid.org/0000-0002-7851-5763.
Universidad Estatal del Sur de Manabí. Facultad Ciencias de la Salud. Carrera
de Laboratorio Clínico. Jipijapa-Manibí. Ecuador.
E-mail: yoilerb82@gmail.com
Resumen
A nivel mundial las infecciones
virales toman mayor protagonismo al causar millones casos anualmente y millones
de muertes, las alteraciones leucocitarias se presentan en muchos casos. El
presente trabajo tiene como objetivo identificar el valor semiológico y
pronóstico las alteraciones leucocitarias en infecciones virales. Se realizó
una investigación documental basada en una revisión sistemática, las bases de
datos utilizadas fueron PubMed, SciELO, Elsevier, Embase, Dialnet, y
Lilacs. Se incluyó bibliografía científica de los últimos 10 años, los idiomas
inglés y español fueron los incluidos en las bibliografías analizas, se
excluyeron fuentes de información con más de 10 años de antigüedad, además se
excluyeron estudios clínicos en animales. Se evidencio en pacientes con
Covid-19 que no sobrevivieron un recuento de células TCD8 de 98,89 mientras que
pacientes sobrevivientes fue de 203,98; en los pacientes no sobrevivientes se
evidenciaron niveles elevados de IL-6, 10 veces superiores a los que sobrevivieron.
Se concluye que en pacientes con Covid-19 los niveles de IL-6 (>20 pg/mL), así como el recuento de
TCD8 (<165 células/L) son predictores de gravedad y mortalidad. En pacientes
con Dengue se pudo identificar que los niveles de IL-10 (>63 pg/dL) se pueden utilizar como
predictor de la gravedad del dengue.
Palabras claves: citoquina,
Infecciones por virus ARN, infecciones por coronavirus, leucocitos.
Abstract
The infections caused by viruses are
increasingly taking leadership in the worldwide, causing millions of cases and
thousands of deaths, leukocyte disturbances occur in many cases. The present work aims to; Identify leukocyte
alterations in viral infections: semiological and
prognostic value. It was carried out by a documentary research based on a
systematic review, the databases used were PubMed, SciELO,
Elsevier, Embase, Dialnet and Lilacs. Scientific
bibliography of the last 10 years was included, English and Spanish languages
are included in the bibliographies analyzed, bibliography older than 10 years
old was excluded, in addition to excluding clinical studies in animals. Results
were evidenced in patients with Covid-19 who did not survive presented a TCD8
cell count of 98.89 compared to 203.98 of patients who survived, there were
elevated levels of IL-6 10 times higher than those who survived. It was
concluded that in patients with Covid-19, IL-6 levels (> 20 pg / mL), the TCD8 count (<165 cells / L) are a
predictor of severity and mortality. In patients with Dengue, it was possible
to identify that IL-10 levels (> 63 pg / dL) can
be used as a predictor of the severity of dengue.
Keywords: cytokine, RNA virus
Infections, coronavirus infections, leukocytes.
Recibido: 17/10/2020 | Aceptado: 16/04/2021 | Publicado: 18/10/2021
Como Citar: Hurtado-Landázuri AR, Coronado-Lara
AE, Batista-Garcet Y. Alteraciones leucocitarias en
las infecciones virales: valor semiológico y pronóstico. Revisión Sistemática.
Kasmera. 2021;49(Supl-1):e49S136036. doi: 10.5281/zenodo.5564989
Introducción
Las
infecciones virales en los últimos años han tomado gran importancia a nivel de
salud mundial, estas son las principales causas de epidemias como el Virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) con las que 39.8 millones de personas viven en
este momento (1). El
Ecuador es uno de los 5 países con mayor cantidad de nuevos casos, existe
alrededor 29,000 personas infectadas (2,3), el virus
del dengue (DENV) cada año se presentan cerca de 100 millones de caso de los
cuales alrededor de un cuarto de millón de caso resultan graves (4). Al ser un país
endémico se estima que en Ecuador cerca de 9 millones de personas están en
riesgo de padecer una afección causada por dengue (5,6), en los
últimos meses la llegada de una pandemia que asola a la humanidad, causada por
el virus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) en la que a fines del mes de junio se han
notificador cerca de 10 millones de
casos confirmados mediante diagnóstico de laboratorio de 214 países (7), Hasta la
presente fecha en el país se han presentado 88 mil casos confirmados de
infección por SARS-CoV-2 (8).
El sistema inmunitario es el principal encargado de
luchar contras las infecciones causadas por agentes patógenos (virus,
bacterias, helmintos, protozoos y hongos). Los principales responsables de esto
son los leucocitos y moléculas producidas por los mismos. En procesos
infecciosos hay un desequilibrio en las poblaciones leucocitarias, producción
celular, sus morfologías, y sus producciones de moléculas, a este desequilibrio
se le conoce como alteraciones leucocitarias (9).
En muchas infecciones virales hay presencia de estas
alteraciones leucocitarias, aunque algunas de estas pueden estar asociadas al
pronóstico futuro de la enfermedad. Estas alteraciones llegan a ser de gran importancia
para observar la evolución que va tomando la patología, o en algunos casos
permite medir la eficacia de los tratamientos utilizados (4,9).
Este estudio ha sido propuesto debido que en el país se presentan
enfermedades endémicas como Dengue, Influenza y Covid-19 que presenta 88 mil
casos confirmados y 6 mil decesos, en todas estas enfermedades causadas por
virus las células inmunitarias llegan a tener cambios de gran relevancia para
poder predecir el camino que está tomando la infección.
En la década de los 80 el VIH estudiador por primera vez
y hasta la actualidad hay cerca de 40 millones de personas infectada que pueden
llegar a estar llenas de complicaciones y coinfecciones. Entre más comunes se encuentran
Virus de Hepatitis C, Citomegalovirus, Epstein Barr (10-13). En Ecuador en el 2017 se tenía presente 36,544 casos
confirmados de VIH, se notificaron 3533 casos nuevos de VIH con una 66,5% en
hombre y 33,5% en mujeres. En el 2018 se presentaron 4077 nuevos casos. La provincia de Guayas es la más afectada con
15396 casos de VIH, le siguen Pichincha con 4546 casos y Los Ríos con 2753
casos (14-15).
Los arbovirus como el dengue
(DENV) y el chikungunya (CHIKV) tienen un gran
impacto gracias a su alta tasa de morbilidad e impacto económico. Estimando que
la mitad de los seres humanos están propensos a tener estas enfermedades.
Ocasiona anualmente 230 millones de casos de DENV y alrededor de 20 mil muertes
(16,17). El CHIKV desde 1960 donde se produjo el primer brote en
la cuidad de Bangkok, se han estado presentando brotes espontaneaos con
alrededor de 250 mil y 40 mil casos (18). En el 2013 en el cual alrededor de 17 países de
El virus Influenza o virus de
la gripe es de la familia Orthomyxoviridae. Posee un alto potencial de
convertirse en pandemia, es un importante problema a nivel mundial, al
generarse año a año con múltiples mutaciones genómicas (24). Estos
infectan a un gran número de mamíferos “humanos, cerdos, otros” y un elevado
número de aves donde tienen gran importancia las aves de corral (25).
Anualmente
hay alrededor de 5 millones de casos graves de gripe en el cual alrededor hay
de 250 mil a 500 mil muertes en todo el mundo. La Influenza se considera como
la peor enfermedad infecciosa de la historia, con la pandemia ocurrida en 1918
conocida como “La Gran Influenza”. En 2009 se identificó una nueva gripe AH1N1
que causó una pandemia que dejo alrededor de 18 mil muertes en todo el mundo
con una tasa de mortalidad menor al 0,5% (26-30). Ecuador
es un país tropical que presenta anualmente epidemias estacionales de
influenza, siendo de gran importancia para la salud pública, en la temporada
2015-2016 se confirmaron 429 con una tasa de mortalidad de 16,8%; en 2016-2017
se presentaron 311 casos con una tasa de mortalidad de 8,4%. En la temporada
2017-2018 se presentaron 1365 casos y una tasa de mortalidad de 9.7%, y en la
temporada 2018-2019 se confirmaron 365 casos con técnica RT-PCR, se presentó
una tasa de mortalidad del 2,7% (31).
El presente trabajo tiene como objetivo Identificar las
alteraciones leucocitarias en infecciones virales, así como el valor
semiológico y pronóstico. El tratamiento a los pacientes y diagnósticos de
evolución de enfermedades causadas por agentes virales, mediante el recuento
celular, medición de interleucinas en pacientes que padezcan una de estas
enfermedades virales.
Las
infecciones ocasionadas por virus son un gran problema para la salud en el
mundo. En el Ecuador enfermedades ocasionadas por CHIKV y DENV generan cada año cerca diez mil casos. La Influenza es una de las principales
causas de hospitalización en estaciones invernales y en la actualidad Covid-19
es la principal causa de hospitalización. Las alteraciones leucocitarias en las
infecciones virales son un tema de suma importancia, ya que es un problema de
salud que no se debe tomar por desapercibido. Es decir, que las alteraciones de
los glóbulos blancos nos ayudan a orientar un diagnóstico o servir de
pronóstico en la evolución de las enfermedades virales.
Teniendo
en cuenta que la leucocitosis está constituida por linfocitosis, neutrofilia,
trombocitos y eosinofilia que son las principales alteraciones que se ven en
una biometría hemática o hemograma completo. Los leucocitos principales
protagonistas en la defensa contra agentes extraños, con tendencia a alterar
sus valores, en el campo de la medicina se utilizan sus análisis como un lector
del comportamiento en infecciones en tiempo real, aunque alguno de estas
alteraciones se puede utilizar para identificar un pronóstico de gravedad
futuro de la enfermedad. Analizando esto se plantea la siguiente pregunta de
investigación.
¿Realmente sirven o tienen un valor
pronóstico y semiológico las alteraciones leucocitarias en las enfermedades
virales?
Virus de
inmunodeficiencia humana (VIH)
El VIH, es el agente etiológico que causa el SIDA. Es un virus procedente
de los lentivirus de primates de la familia Retroviridae. En 1981 el Centro Para El Control Y Prevención De Enfermedades
(CDC), reporto infecciones causadas por Pneumocytis carinii en homosexuales, alarmando a los médicos de
todo el mundo, algunos estudios demostraron un descenso alarmante de linfocitos
T CD4. Los periodistas la denominaron peste rosa, haciendo alusión a una
enfermedad solo en personas con tendencias homosexuales. En 1982 la comunidad
científica bautiza nueva enfermedad como SIDA “Síndrome de inmunodeficiencia
adquirida”, que remplazo el termino colocado por la prensa (32).
En 1984 científicos del Instituto Pasteur lograron aislar
y purificar al agente etiológico, y en 1986 se le dio el nombre de Virus de
inmunodeficiencia humana (32). La azidovudina apareció en el mercador farmacéutico en 1986
convirtiéndose en el primer medicamento utilizado contra el VIH, al ser
utilizado este único medicamento de forma rápida se originaron nuevos virus
resistentes al medicamento (33). Existen dos cepas principales VIH-1 y VIH-2, siendo la primera más
dominante y patógena. Además de atacar y debilitar al sistema inmunitario, los
pacientes poseen muchas coinfecciones causadas principalmente por patógenos
oportunistas como bacterias, hongos, parásitos y virus (32).
Estructura y replicación: el VIH se encuentra en el género de los lentivirus familia retrovirus.
Este adquiere muchas de las características de esta familia contiene
glicoproteínas en su envoltura vírica, posee una cápside que contienes una
doble copia del genoma de cadena positiva de ARN. Por características de los
lentivirus posee cuatro genes que cumplen con las características principales
de la replicación viral (34,35).
En la
replicación del VIH existe la participación de tres enzimas virales de gran
importancia, transcriptasa reversa “TR”, Integrasa “IN” y Proteasa “PR”. La IN
es la encargada de generar la insercion del material
genético viral (doble cadena de ADN condensado de una cadena de ARN por la TR,
conocida como ADN proviral) en el genoma del elemento
infectado, facilitando la transcripción del genoma viral y la fabricación de
proteínas virales conformándose nuevos virus (37-38).
Tratamiento: el organismo encargado de aprobar el uso de medicamentos es la
Administración de medicamentos y Alimentos (FDA), clasifica estos medicamentos
por acción del virus de entrar a la célula, entrar en proceso de replicación y
liberación de carga viral (34-39).
Los
tratamientos retrovirales tienen efectos que son inhibidores de la unión, la
fusión-penetración, análogos de los nucleósidos de la retrotranscriptasa,
no nucleósidos de la retrotranscriptasa, y proteasas (34,39,40).
Los
principales obstáculos para la cura o erradicación del VIH, son la presencia de
un elemento celular latente infectado, los principales elementos que sirven
como reservorio se encuentran los TCD4+, macrófagos y dendritas. Estos no
presentan ningún antígeno en la superficie de la membrana, por consecuente no
son reconocidos por el sistema inmune. Tienen una longevidad proporcional a la
vida medio de la célula que es de alrededor de 4 años (41).
La persistente
replicación a pesar de estar
La
influenza es una enfermedad altamente contagiosa aguda que afecta las vías
respiratorias. Su cuadro clínico es característico por una subida de fiebre de
39 ºC, fatiga, mialgias, además puede presentar
algunos síntomas como tos, disnea y dolor de garganta. Pertenecen a la familia orthomyxoviride,
los virus A, B, C y D son los únicos miembros. Poseen un genoma de ARN de
sentido negativo. Los virus de la gripe están caracterizados por la alta tasa
de reestructuración de su genoma lo que ocasiona una nueva cepa cada año. Con
un alto potencial pandémico la eficacia de las vacunas es marginal (42-44).
Los virus
de la influenza son causantes de pandemias y epidemias, en 1918 la gripe
ocasionada por influenza A H1N1, tuvo una alta tasa de morbilidad a nivel
mundial de 20% a 40%, donde el 3% al 6% murió (45). En 2009 que dejo
alrededor de 18 mil muertes en todo el mundo con una tasa de mortalidad menor
al 0,5% (26-30). En la
actualidad los virus estacionales de la influenza causan alrededor de 260 mil a
500 mil decesos (45).
La
persona al estar vacunado o haber padecido una infección, el sistema
inmunológico tiene memoria y crea inmunoglobulinas específicas para luchar con
la siguiente infección de una forma muy eficaz. Los virus de la influenza
tienen dos mecanismos principales de cambio, el primero antigenic
Drift o también conocido como variación genética, son
cambios minúsculos que se dan el genoma del virus y que ocurren de forma
continua en la medida que se sigue replicando el virus. Estos cambios son muy
pequeños y se muestran en la ubicación cercana que tienen en el árbol
filogénico, los virus que están relacionado de una forma cercana comparten las
características antigénicas, y el sistema inmunitario los reconoce y responde
(también conocido como protección cruzada), al pasar el tiempo estos cambios
pequeños se acumulan y pueden formar un virus nuevo (alejado a sus antecesores
en el árbol filogénico), y por ende no ser reconocido por el sistema
inmunitario y accionar una nueva afección (42).
El segundo
cambio es abrupto e importante que tiene el nombre de antigenic
Shift o variación antígena mayor y pueden presentarse
cada 10 años. Ocurre en el momento que dos virus de influenza diferentes entran
a la misma célula para replicarse, ocasionando la creación de una proteína
nueva de hemaglutinina y neurominidasa. Se presentan
principalmente en población animal que son diferentes del subtipo en las
personas. La gran mayoría tienen inmunidad hacia este nuevo virus que puede
presentar una morbilidad y gravedad elevada (42).
Estructura y replicación: solamente los tipos A y B provocan enfermedad
significativa en humano la mayor parte de los casos. Estos virus poseen una
envoltura y ARN segmentado de sentido negativo. Los virus son esféricos y
tienen un diámetro de 80 a 120 nm. El ARN de la influenza tipo A y B estos
presentan 8 segmentos separados, el tipo C presenta 7 segmentos y carece de un
gen de la neuraminidasa. Cada segmento del genoma sintetiza una proteína. Los
virus de la influenza presentan nueve proteínas estructurales. La NP o
nucleoproteína junto al ARN viral se asocian para formar una estructura ribonucleoproteína “RNP”, tres de gran tamaño PB1, PB2 y PA
se acoplan a la RNP viral e interceden
en la transcripción y replicación del ARN viral. La Proteína M1 o
Matriz principal encargada de la morfogénesis de la partícula se encuentra por
debajo de la estructura envolvente lipídica. En la envoltura lipídica se
insertan dos glucoproteínas la hemoaglutinina “HA” y
neuraminidasa “NA”, se encuentran como púas de 10nm actúan como principales
determinantes de la variación antigénica y la inmunidad del anfitrión (46-47).
La
primera consiste en la adherencia al ácido siálico de la superficie celular a
través del receptor de hemoaglutinina. El virus luego
se adentra a la célula en endosomas por un proceso conocido endocitosis. Lo
siguiente es la fusión de la membrana del virus donde se liberan las ribonucleoproteinas (RNP) hacia el citosol. El pH acido
cambia la estructura de la HA permiten el contacto directo con la membrana. La
proteína M1 permite la entrada de iones al virus ocasionando la
liberación de nucleocápside viral al citoplasma celular (35,48-50).
El
segundo es el proceso de transcripción que ocurre en el núcleo, los RNAm son sintetizados por las nucleocapsides
virales. La polimerasa condicionada por el virus consta de tres proteínas P.
Las primeras etapas se sintetizan las proteínas NP, las siguientes etapas de
producen las glicoproteínas HA y NA. El tercer paso de la replicación comienza
con la producción de copias de cada segmento del genoma. El entrelazamiento de los segmentos de genoma
derivados de progenitores diferentes es la causa de reensamblaje genético
característico del virus (35,48-50).
El cuarto
y último paso maduración por gemación desde la superficie celular. Los
elementos virales llegan por diferentes rutas. Las nucleocápside se sintetizan
en el nucleo celular. Las NA y HA se producen el
retículo endoplasmatico. La proteína M1 hace
de puente vinculando las glucoproteínas con la nucleocápside. Las descendencias
virales salen por gemación, la glucoproteína NA retira los ácidos sialicos de la glucoproteína de la superficie viral y
celular, facilitando la liberación de las partículas virales (35,48-50).
Tratamiento: para el tratamiento de la influenza la FDA recomienda tres
fármacos, Oseltamivir que se lo utiliza por vía oral, zanamivir utilizado por
vía inhalatoria y el peramivir que suministra vía
intravenosa (51-53).
Los
medicamentos se pueden clasificar según su acción. Los inhibidores del canal
iónico M1 principalmente derivado del adamantano, su
forma de actuar consiste en la unión con la proteína M1 cerrando su forma y
bloqueando la liberación del RNP, aunque este grupo no es recomendado ya que
los virus poseen una gran capacidad de resistencia y además no tienen efecto en
influenza B ni C. Los inhibidores de neuraminidasa son los utilizados por
excelencia actúan, contra influenza tipo A y B, los medicamentos más antiguos
son el oseltamivir y zanamivir. Estos fármacos impiden la escisión del ácido
siálico inhibiendo la liberación del virión, evitando que las nuevas partículas
virales se diseminen a otras células (51-53).
Dengue y Chikungunya
El dengue
y chikungunya son arboviriosis
transmitidas por mosquitos. La rápida expansión de los vectores en las últimas
décadas principalmente en zonas húmedas tropicales. Hay varios factores que
intervienen en la rápida expansión la continua resistencia a los insecticidas,
lluvias e inundaciones y el aumento de zonas urbanas de un estado
socioeconómico pobre. El virus del dengue pertenece a la familia de los
flavivirus, es transmitido por la picadura de un mosquito del género Aedes, en los últimos años su incidencia
aumento 30 veces, en la actualidad 390 millones de casos registrados, y
alrededor de dos tercios de la población mundial está expuesta a la enfermedad.
Los primeros casos de chikungunya en américa se
suscitaron a finales del 2013, expandiéndose rápidamente en los países de la
región convirtiéndose en un problema se salud publica en la región, en la
actualidad se ha convertido en una enfermedad endémica de la región, y esta
presenten en 43 países. El virus pertenece a la familia de los alfavirus y al
igual que el dengue su vector es un mosquito del género Aedes (54,55).
Dengue:
en
Ecuador en el 2019 se reportaron 5530 casos de dengue, siendo Esmeraldas la
provincia más afectada con 1436, seguidas por Guayas con 896 y Manabí con 836
casos de dengue. El dengue presenta cuatro serotipos DENV 1, DENV 2, DENV 3 y
DENV 4, en el país predominan DENV 1, DENV 2 y DENV 4, se plantea una hipótesis
de que debido a la circulación de los distintos serotipos en el mismo lugar y
tiempo favorecerían a la morbilidad y gravedad de la enfermedad (56).
Es una
infección transmitida por el mosquito pertenece a la familia flaviviridae. La
partícula viral del DENV tiene un diámetro de 40-60 nanómetros. La parte
externa del DENV está formada por una nucleocápside esférica de 30 nm, la cual
deriva de la bicapa lipídica de la célula hospedera. La nucleocápside recubre a
la membrana lipídica 6 y esta a su vez rodea a la cápsula viral, que protege al
material genético del virus (ARN) (57,58).
Tiene una
envoltura formada por proteínas (proteína E, principalmente, y proteína M) que
cubre completamente la superficie del virus. El material genético se encuentra
protegido por una nucleocápside circular de simetría poliédrica; el diámetro
del núcleo es de 25-30 nm. Entre la envoltura y la nucleocápside se encuentra
una bicapa lipídica, cuyos lípidos se derivan de la membrana celular del
hospedero (57,58).
El genoma
está compuesto por una sola molécula de RNA de cadena sencilla lineal, de
sentido positivo, de 10 703 nucleótidos y de alta variabilidad genómica. Por si mismos, los ácidos nucléicos
genómicos son infecciosos, por lo que las autoridades de salud recomiendan
manejar este virus en el nivel de bioseguridad 2 (BLS-2, por sus siglas en
inglés) (57,58).
La infección
por dengue se puede presentar el dengue sin singo de alarma, dengue con signos
de alarma y dengue grave. La sintomatología de la enfermedad del dengue es
extensa, para la sospecha de dengue puede presentar los pacientes fiebre, náuseas, dolor articular
leucopenia llevando al médico a una confirmación por laboratorio, los síntomas
de alertas de intervención médica son dolor abdominal, vomito persistente,
edema, hemorragias de mucosa, hepatomegalia, disminución de plaqueta, y los
síntomas de dengue grave son edema pulmonar, hemorragia severa, transaminasas
mayor a 1000 U/L, pérdida de conciencia, disfunción cardiaca o de otros órganos
(59). La enfermedad por dengue
llega a tener una tasa de mortalidad del 20%, aunque si es tratado por expertos
la tasa de mortalidad disminuye a 1% (60-61). El tratamiento para la
enfermedad del dengue depende la sintomatología presentada por el paciente y la
vigilancia médica si se pasa a fase grave del dengue (62-63).
Chikungunya: es un arbovirus que pertenece a la
familia Alfaviridae,
el mosquito vector del virus es del género Aedes.
Fue descrito en primera instancia en 1952 en África en la provincia de Makonde
al sur de Tanzania, en un brote epidémico causado por una enfermedad
febril. Se caracterizó la enfermedad por
un cuadro febril, erupción cutánea y lo más llamativo la artralgia que lo pudo
diferenciar del dengue de forma rápida. El término chikunguya
fue adoptado por los residentes de Makonde que significa lo que se dobla,
haciendo referencia a la artralgia con la que los pacientes quedaban en
posiciones contorsionadas y no podían moverse sin ayuda. En la década de los 60 y 90 se suscitaron
brotes epidémicos en distintas comunidades en países de África central y meridional.
En 2004 se suscitó una epidemia en gran parte del Sudeste Asiático, Islas del
Océano Indico y China. En 2007 y 2009 se suscitaron brotes en Italia y Francia
disipándose por países europeos. En 2013 se suscitaron los primeros casos en
América y ya en el 2015 todos los países de América latina y el caribe
presentaban casos endémicos por chikungunya, se
estima que se presentan más de un millón de casos sospechosos y más de 25 mil
casos confirmados (64).
El CHIKV
tiene como principal objetivo los fibroblastos de la dermis, la capsula
articular y el musculo, aunque también se ha informado de la infección en
células epiteliales y endoepiteliales y también progenitores musculares en
humanos, en el marco de células blancas los linfocitos y monocitos suelen ser
resistente, por otro lado, los macrófagos son susceptibles al virus (64).
CHIKV
puede ser similar en síntomas al Dengue y el zika, aunque cerca del 50 al 97%
de las personas infectadas desarrollan un cuadro clínico. Los síntomas tienden
aparecer luego del periodo de incubación del virus que dura entre 4 y 7 días.
Esta patología tiene mayor gravedad en neonato y ansíanos, los primeros
asociados a encefalitis (65).
La
infección se divide en dos etapas la aguda y la crónica, la etapa aguada dura
una semana y la crónica o persistente dura meses o inclusos años. La fiebre y
la poliartigia son características de la enfermedad y
la artralgia que aparece en el 30 y 90% de casos, aunque a menudo se han
presentados sistemas oftálmicos, neurológicos y cardiacos. Se han identificado
dos ciclos de transmisión urbano y sinetico. En el
ciclo urbano se hace referencia la transmisión de humano a mosquito, de
mosquito a humano, y en caso de la trasmisión esta se realiza de animal a
mosquito y de mosquito a humano (65).
El CHIKV
posee un diámetro de 70 nm considerado pequeño, el genoma viral está
constituido por 11800 nucleótidos. Posee cuatro proteínas estructurales (nsP1,
2,3 y 4) que tienen como función la replicación de ARN. Posee una bicapa
lipídica envolvente que encapsula el ARN viral, dentro de esta bicapa lipídica
se encuentra dos glicoproteínas E1 y E2 (66).
El virus
del CHIKV no posee vacuna o terapia con licencia, se recomienda es el
tratamiento de la sintomatología progresiva, cuidado de los pacientes y el uso
de analgésicos y antipiréticos. La
ribavirina es un medicamento aprobado de por la FDA, que fue probado en seres
humano y ahorra resultados positivos en pacientes infectados con CHIKV. En la
actualidad las farmacéuticas se están centrando en desarrollar terapias
anti-CHIKV que inhiban los mecanismos de replicación, síntesis proteica, y
entrada y salida de las partículas virales de replicación,
síntesis proteica, y entrada y salida de las partículas virales (64-67).
Síndrome Respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2)
Los coronavirus son patógenos que causan principalmente,
resfriados comunes, tienen un tropismo por las células del epitelio pulmonar.
En los últimos años han surgidos distintos tipos de coronavirus con alta tasa
de mortalidad, como son el SARS 2002 y el MERS en el 2012. En diciembre del
2019 en la provincia de Hubei, en la cuidad de Wuhan en China surgió una nueva
neumonía infecciosa, causada por un nuevo coronavirus el SARS-CoV-2. El 10 de
abril la Organización Mundial de la Salud declaro una pandemia mundial con
1,439.516 casos confirmados por análisis molecular en
La mayor parte de
las personas infectadas tienen una sintomatología leve con peculiaridades
clínicas comunes como fiebre y tos, con un periodo no mayor a dos semanas de
recuperación. La principal característica de la enfermedad grave es la rápida
progresión al síndrome respiratorio agudo, acidosis metabólica refractaria,
insuficiencia multiorgánica, trastornos de los mecanismos de coagulación, y muerte. Aunque la tasa de mortalidad del SARS-CoV-2
es menor a la de MERS-CoV y SARS-CoV, aunque es más
letal que la influenza estacional. Aunque se puede manifestar principalmente
como infección del tracto respiratorio, se tiene evidencia que estamos ante una
enfermedad sistemática teniendo consecuencias a nivel cardiovascular,
neurológico, inmunológico, hematopoyético y gastrointestinal (68,69).
Número de reproducción (R0) es el que representa la
cantidad nuevas infecciones generadas por una persona infectada en una
población ingenua. El SARS-CoV-2, posee R0= 3,24 (70). El proceso de transmisión persona a persona, se realiza
generalmente entre familiares y amigos que estuvieron en contacto con
portadores del virus. Aun se sospecha que el contacto directo con reservorios
animales intermedios o el consumo eran la vía principal de
Estructura y replicación: el SARS-CoV-2 pertenece a la familia
El virus fue aislado de un trabajador del mercado de
Wuhan, al igual que el SARS-CoV el virus utiliza el
receptor ACE2 de las células del tracto respiratorio. La Glicoproteína Spike (S) posee dos sub
unidades S1 y S2. La S1 determina el tropismo celular y la S2 actúa en la fusión de la
membrana virus-célula. Una vez terminada la fusión el ARN es liberado en el
citoplasma, este traduce dos proteínas para formar el complejo replicación y
transcripción (RTC). El RTC continuamente replica y sintetiza ARN, proteínas de
accesorio y estructurales. El ARN, las proteínas y las glicoproteínas recién
formadas se ensamblan y forman partículas virales (71).
Tratamiento: en la actualidad se siguen desarrollando
medicamentos y vacunas para contrarrestar al SARS-CoV-2. No hay una prueba
concluyente de que fármacos antivirales actuales pueden tratar de forma
correcta la infección por SARS-CoV-2. La
atención médica de apoyo es la principal herramienta la lucha contra el virus.
El uso de algunos medicamentos como el remdesivir permiten la recuperación de
pacientes graves. El uso de agentes antivirales indirectos, plasma
convaleciente que contengan Anticuerpo Anti-SARS y los medicamentos que aplacan
la respuesta inflamatoria y tormenta de citoquinas, son estrategias de
investigación, pueden en ocasiones demostrar o no eficacia y podrían ser
perjudiciales en pacientes (72,75).
Métodos
Tipo y
diseño de la investigación: estudio documental
que toma en consideración que se revisaron fuentes científicas como bases de
datos para todo el desarrollo de la investigación, estudio de tipo exploratorio. Mediante
este tipo de estudio permite resolver problemas planteados para resolver objetivos.
Recolección
de la información: para la recolección
de información se utilizaron las bases de datos SciELO, PubMed, Mediciencias UTA y ScienceDirect.
Criterios de selección de artículos: capturamos
la lista de referencia de cada base de datos y luego las importamos al software
Mendeley para eliminar las duplicaciones. Para la selección de los artículos de
esta investigación se optó por permitir solo investigaciones realizadas en los
últimos 10 años teniendo en consideración que es una investigación sistemática. Estudios centrados en
los seres humanos, centrados en el desarrollo de modelos de pronósticos,
estudios centrados en idiomas inglés y español, centrados en resultados graves
en enfermedades virales “DENV, CHIKV, AH1N1, VIH, SARS-CoV-1”. Se excluirán
artículos que no cumplan con los criterios anteriores de selección. Los términos MESH utilizados son Infección
viral, Alteraciones leucocitarias, pronóstico hematológico, citoquina, virus de
inmunodeficiencia humana, Virus de influenza, Dengue, Chikungunya,
síndrome respiratorio agudo severo dos. Se utilizó el operador booleano “AND”
para vincular los grupos a la cadena de búsqueda final. Se seleccionaron 89
artículos según los criterios de selección, donde el 84% de los artículos
seleccionados estaban dentro de los últimos 5 años.
Resultados
Se realizaron
distintos tipos de estudios en lugares y fechas distintas relacionado a las
alteraciones leucocitarias como predictor de gravedad, el principal estudio
realizado en Europa con una población de 75,336 con VIH que están en cART, donde los valores de conteo de células TCD4 menor a
200 células/uL está relacionado a un evento de
muerte. En Karashi- Pakistan
se realizó un estudio prospectivo en 207 pacientes en los años de 2014 a 2015
acerca del pronóstico de coninfeccion en pacientes
VIH que están en cART, los resultados relacionaron en
las células TCD4 menor a 200 células/uL con
pronóstico de coinfecciones. En 2011 un estudio longitudinal en Singapour con una muestra de 30 pacientes se pudo
relacionar los niveles elevados de IL-6 mayor a 3,5 pg/mL y GM-CSF mayor a 8 pg/mL con el pronóstico de gravedad en enfermedad de chikungunya “artralgia”. En Nueva Delhi en 2019, se realizó
un estudio transversal con 150 pacientes relacionando los niveles de IL-4 mayor
a 2 con dengue grave.
En México se realizó
un estudio transversal con 48 pacientes, relacionando los niveles séricos de
IL-10 mayor a 134 pg/mL con
un desenlace hemorrágico del DENV. En Shenzhen-China en 2020 se realizó un
estudio retrospectivo con 140 paciente, donde se pudo concluir que los niveles
séricos de IL-6 mayor a 32,1 pg/mL
está asociado a un desenlace fatal en Covid-19.
El Wuhan en 2020, el mismo tipo de estudio con una muestra de 93 se
relacionó que los niveles de NRL mayor a 14,96 se relacionan con un pronóstico
grave en Covid-19. En Estados Unidos en Luisiana en el 2020 se realizó un
estudio retrospectivo con una muestra de 125 pacientes, donde se concluyó que
niveles NRL mayores a 4,94 se relaciona con alta gravedad de enfermedad y
mortalidad del Covid-19. En México en el 2017 un transversal en 19 pacientes
relaciono un numero disminuido de células T CD8CD57 menor a 2,17 con un
pronóstico de gravedad en influenza. En Alemania en 2017 con una muestra de 19
pacientes, se pudo concluir que niveles séricos de IL-8 mayores a 71 está
relacionado con un pronóstico de gravedad en pacientes con influenza (Tabla1).
Tabla 1. Alteraciones leucocitarias utilizadas como valor pronostico
|
Región y Lugar |
Año |
Tipo de estudio |
n |
Agente |
Pronostico |
Valor p |
Referencia |
|
|
Variable |
Valor |
|||||||
|
Europa-Europa |
1997-2010 |
Estudio
longitudinal |
75.336 |
VIH |
CD4 |
<50
Células/uL |
<
.0001 |
(76) |
|
Pakistán-Karachi |
2014-2015 |
Estudio
prospectivo |
207 |
VIH |
CD4 |
<200 |
<
.0001 |
(13) |
|
Singapur-singapur |
2011 |
Estudio
longitudinal |
30 |
CHIKV |
IL-6 |
>3,5
pg/mL |
<
.005 |
(77) |
|
GM-CSF |
>8
pg/mL |
|||||||
|
India-Nueva Delhi |
2019 |
Estudio
Transversal |
150 |
DENV |
IL-4 |
>2.40
pg/mL |
<
.0001 |
(78) |
|
2013 |
Estudio
observacional |
48 |
DENV |
IL-10 |
>134
pg/mL |
<
.0001 |
(79) |
|
|
China-Shenzhen |
2020 |
Estudio
retrospectivo |
140 |
SARS-CoV-2 |
IL-6 |
>32,1
pg/mL |
<
.0001 |
(80) |
|
TCD8 |
<98,89
células/uL |
|||||||
|
China-Wuhan |
2020 |
Estudio
retrospectivo |
93 |
SARS-CoV-2 |
NRL |
>14,96 |
<
.0019 |
(81) |
|
Estados Unidos-Luisiana |
2020 |
Estudio
retrospectivo |
125 |
SARS-CoV-2 |
NRL |
>4.94 |
<
.0001 |
(78) |
|
México-México DF |
2017 |
Estudio
Transversal |
19 |
AH1N1 |
CD8CD57 |
<2,16
células/uL |
<0,0007 |
(82) |
|
Alemania-Penzberg |
2017 |
Estudio
prospectivo |
19 |
AH1N1 |
IL-8 |
>71
pg/mL |
<
.005 |
(83) |
*VIH, virus de inmunodeficiencia humana; CHIKV, virus
del chikungunya; DENV, virus del
dengue; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo grave por nuevo coronavirus;
AH1N1, influenza tipo A subtipo H1N1; CD, cumulo de diferenciación; IL,
interleucina; GM-CSF, factor estimulante de colonia de granulocitos y
macrófagos; TCD8, Linfocito T-CD8; NRL, relación neutrófilo-linfocitos
Los siguientes resultados indican en pacientes que han salido de
la enfermedad sin ningún tipo de complicación el conteo de células CD8 era de
alrededor de 203,98 células/uL mientras que los
pacientes que estuvieron grave o fallecieron tenían una media de 96,89 células/uL. Los niveles iniciales de NRL son diferentes entre
pacientes sobrevivientes con 2,88 y no sobreviviente de 14,96, los niveles pico
de NRL en pacientes que sobreviven es de 4,14 y en no sobrevivientes es de
46,58. Lo niveles de IL-6 en pacientes
que sobreviven es de 5,36 mientras que en pacientes con un pronóstico mortal o
de gravedad es 10 veces mayor con 56,16 (Tabla 2).
Tabla 2. Relación entre resultados y nivel de gravedad paciente con covid-19
|
Variable |
Normal |
Rango |
Valor p |
Referencia |
|||
|
Sobreviviente |
Graves/no
sobreviviente |
||||||
|
Células |
|||||||
|
CD8 |
190-1140 |
203-98(142,54-313,05) |
96,89(60,65-14008) |
<
0,0001 |
(80) |
||
|
NRL
inicial |
2,0 |
2.88(1,79-6,74) |
14,96(8,52–26,58) |
<
0,0019 |
(81) |
||
|
NRL
pico |
2,0 |
4.14(2,11-12,32) |
46,58(27,95-87,.29) |
<
0,0019 |
(81) |
||
|
NRL |
1,024 |
1,02 |
4,94 |
<
0,0001 |
(78) |
||
|
Citoquinas |
|||||||
|
IL-6 |
<7.0 |
5,36(2,32-15,85) |
56,16(25,53-136,75) |
<
0,0001 |
(80) |
||
*CD, cumulo de diferenciación; NRL, relación
neutrófilo-linfocito; IL, interleucina; Demuestra la relación en niveles de IL-6,
CD8 y NRL asociado con gravedad de la enfermedad
Se expresa que los
pacientes sanos poseen un nivel sérico de IL-10 de 59,58 pg/mL, los pacientes con dengue leve 102,58 pg/mL y los pacientes dengue
graves poseen un nivel de 147,6 pg/mL. Los niveles de IL-4 en controles sanos es de 0,66pg/mL en dengue leve 1,18 pg/mL y en dengue grave 2,54 pg/mL. En Chikungunya los niveles séricos de IL-6 en pacientes
controles es de 1,8 pg/mL,
aumentan en pacientes graves en 5,45 pg/mL (Tabla 3).
Tabla 3. relación entre resultados y nivel de gravedad
paciente con Dengue y Chikungunya
|
Variable |
Sano |
Rango |
Valor P |
Referencia |
|
|
Leve |
Grave |
||||
|
DENV |
|||||
|
IL-10 |
59,58 |
102,58 |
147,65 |
< .0001 |
(79) |
|
Il-4 |
0,66 |
1,18 |
2,54 |
< .0001 |
(78) |
|
CHIKV |
|||||
|
IL-6 |
1,8 |
---- |
5,45 |
< .005 |
(77) |
*IL,
interleucina; DENV, virus del dengue; CHIKV, virus del chikungunya. Esta tabla
muestra los niveles de interleucinas en pacientes que padecen afecciones de
DENV y CHIKV, y su relación con los niveles de severidad de la enfermedad
El recuento células
de CD4 en pacientes que sobreviven a eventos de mortalidad es igual a 500
células/uL mientras que en pacientes no sobrevivieron
es menor a 200 células/uL. Los recuentos de células TCD4 menor a 200 se
presentó más en pacientes con graves, mientras los que tenían niveles
superiores o iguales a 500 tenían una incidencia leve (Tabla 4).
Tabla 4. Relación entre resultados y nivel de gravedad paciente con VIH
|
Variable |
Sobreviviente/leve |
no sobreviviente/ Grave |
Valor p |
Referencia |
|
CD4 |
500 |
<50 |
< .0001 |
(76) |
|
CD4 |
> = 500 |
<200 |
< .0001 |
(13) |
*CD, cumulo de financiación. Relación de niveles de células CD4 y la
relación con la gravedad de la enfermedad
En pacientes
controles los niveles de IL-8 es de 0,9 pg/mL, los pacientes con influenza leve tienen un valor sérico
de 17,3 pg/ pg/mL, mientras que los pacientes con enfer3medad grave y en
algunos casos mortales 71,8 pg/mL.
Los recuentos de células CD9CD57 en pacientes sanos es de 3,3 células/uL, en pacientes con gripe leve disminuye el recuento 2,16
células/uL, mientras que en pacientes con gripe grave
y mortal el recuento celular disminuye a 0 (Tabla 5).
Tabla
5. Relación entre resultados y nivel de
gravedad de pacientes con el virus de la influenza
|
Variable |
Sano |
Rango |
Valor p |
Referencia |
|
|
Leve |
No sobreviviente/ grave |
||||
|
IL-8 |
0,9 |
17,3 |
71,8 |
< .005 |
(82) |
|
CD9CD57 |
3,3 |
2,16 |
0 |
0,0007 |
(83) |
*IL, interleucina;
CD, cumulo de diferenciación. Relación de niveles
de células CD9CD57 e IL-8, y la relación con la gravedad de la enfermedad
Discusión
En este trabajo se
identificaron parámetros hematológicos relacionadas a alteraciones
leucocitarias de enfermedades infecciosas de dengue, chikungunya,
VIH, influenza y SARS-CoV-2 recabadas de bases de datos científicas, PubMed,
Scielo, Elsevier, Lilacs y Google Académico. Analizándose parámetros
hematológicos de las principales enfermedades virales, además de la biometría
hemática se utilizó la diferenciación celular, recuento de grupos celulares, y
análisis sérico de niveles de citoquina. Presentando grandes estudios y
relación de aumentos de citoquina en enfermedad por SARS-CoV-2. Análisis de grupo celulares en virus de la
influenza fue de gran ayuda para determinar los cambios ocurridos en el sistema
inmunitario.
Mehta y colaboradores (84), concluyen que los niveles elevados de IL-6 e IL-8 están
relacionado a enfermedad grave de dengue y pueden contribuir en manifestaciones
neuro patogénicas. Adikari y colaboradores (85), presentan que los niveles IL-10 están relacionado con la
presencia del antígeno dengue NS1 que afecta a los monocitos y su producción de
IL-10. Estos estudios nos dan ideas del comportamiento del virus del dengue, el
aumento de las citoquinas y por consecuencia el desarrollo de dengue grave o
hemorrágico.
Gern y colaboradores (86), en su estudio presenta que, para el virus de la influenza,
los valores elevados de IL-8 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.
El problema más difícil es el control del aumento desproporcionado de las
citoquinas y la inflamación inducida por leucocitos en neumónica viral. Se
entiende que la producción de IL-8 está mediada por un receptor de tirosina
quinasa (RTK) que es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (87).
Un
estudio realizado en Karashi-Pakistan en el 2018
documenta la relación entre la hemoglobina (Hgb) y el
recuento bajo de linfocitos CD4 (13). Un
estudio realizado en el 2012 por el equipo del proyecto de infecciones
oportunistas de la colaboración de la investigación epidemiológica del VIH
observacional en Europa (Cohere) donde se relaciona
el bajo número de CD4 (<200 células/L) y un beneficio leve de CD4 mayor a
500cel/L (76).
Lui y colaboradores (80), en su trabajo señalan que los niveles elevados de IL-6
están relacionado a una evolución grave de enfermedad en pacientes con
Covid-19. La interleucina 6 es una citoquina producida casi por todas las
células estromacales y por células inmunológicas,
además de fibroblastos y células endoteliales. La interleucina 6 en fase aguda
de la infección es inducida por monocitos y macrófagos estimulados por
receptores similares a los peajes (TRP) (88,89).
En este trabajo se
analizaron las alteraciones leucocitarias que se utilizan como pronóstico de
enfermedades virales. Enfermedades ocasionadas por SARS-CoV-2 se determinó que
los niveles de IL-6 (>20 pg/mL),
el recuento de TCD8 (<165 células/L) y además de la relación neutrófilo-linfocito
(>20) son predictores de gravedad y mortalidad por COVID-19. En enfermedad
ocasionada por VIH en pacientes con terapia antirretroviral combinada (TARC)
que un recuento bajo de TCD8 (<50 células/L) es un factor predictor de un
evento o muerte por SIDA. En pacientes
con VIH el recuento de CD4 (<200células/L) se asoció directamente con la
presencia de coinfecciones por Virus de hepatitis C y Tuberculosis. En
pacientes con Dengue se pudo identificar que los niveles de IL-10 (>63 pg/dL) se pueden utilizar como
predictor de la gravedad del dengue, además se pudo determinar que los niveles
de IL-6 (>67 pg/dL)
pueden tener un mayor potencial diagnostico entre pacientes sano y enfermedad
por dengue. Es decir que las
alteraciones leucocitarias nos ayudan a orientas o servir de guía en la
evolución de enfermedades virales como DENV, CHIKV, VIH, AH1N1 y Covid-19,
siendo los pacientes que sufren dichas enfermedades los más beneficiados, al
disminuir la tasa de mortalidad de estas enfermedades con un tratamiento acorde
a la evolución de los mismos.
Se recomienda reforzar los sistemas de alerta temprana de
nuevas enfermedades, evitando a futuro posibles brotes epidémicos o pandemias.
Fomentar la participación de la población general en programas de prevención de
las principales enfermedades virales como son VIH, Dengue, Chikungunya,
influenza y Covid-19
Para erradicar los vectores del DENV y CHIKV se necesita
la participación activa del gobierno, el ministerio de salud pública, y sobre
todo fomentar la educación a la población en general sobre el virus y sus
vectores los principales métodos de prevención que son: cambio frecuente de recipiente de agua para
mascotas y plantas, el correcto sellado de almacenamiento de agua, y la
eliminación de objetos que puedan acumular agua en el medio ambiente.
Desarrollar guías centradas en los valores pronósticos no
solo de alteraciones leucocitarias, sino todos los valores pronósticos
obtenidos en las diferentes áreas del laboratorio Clínico.
Conflicto de
Relaciones y Actividades
Los autores declaran que la investigación se
realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran
interpretarse como un posible conflicto de relaciones y actividades.
Financiamiento
El estudio fue financiado por la
Universidad Estatal del Sur de Manabí (UNESUM).
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Contribución de los
Autores
HLAR, CLAE y BGY: conceptualización, metodología, validación, análisis
formal, investigación, curación de datos, recursos, curación de datos,
redacción-revisión y edición, visualización, supervisión, planificación y
ejecución, administración de proyectos, adquisición de fondos.
©2021. Los Autores. Kasmera.
Publicación del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales de la
Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo-Venezuela. Este
es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia
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