En el mes de diciembre del año 2019, un nuevo coronavirus β, ahora denominado SARS-CoV-2 (coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo) por sus siglas en inglés, fue identificado como el causante de un brote de enfermedad respiratoria aguda en la ciudad de Wuhan, China ¹. El SARS-CoV-2, es el agente responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Desde su brote, esta enfermedad se extendió rápidamente y la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró pandemia el 11 de marzo del año 2020 ².

La susceptibilidad a la COVID-19 está asociada a diversos factores dentro de los cuales destacan, la edad, el sexo biológico y la presencia de comorbilidades como la hipertensión arterial, diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer, entre otras ³. Las características clínicas de la COVID-19 son muy variadas, pudiendo presentarse desde una infección asintomática hasta una neumonía leve a severa. Algunos pacientes pueden desarrollar cuadros de mayor gravedad como el síndrome de dificultad respiratoria aguda severa, tormenta de citocinas y shock séptico, lo que podría conducir a la muerte ⁴.

El primer caso de COVID-19 en Ecuador fue anunciado el 29 de marzo del año 2020 en la ciudad costera de Guayaquil, a este informe pronto le siguió una rápida diseminación de la enfermedad en todo el país. En la actualidad Ecuador aún está siendo fuertemente afectado por la pandemia, con 467,063 casos confirmados y 21,803 muertes reportadas al 09 de julio de 2021 ⁵.

Según los datos de Global Health 5050, la tasa de mortalidad por la enfermedad es alta entre los hombres de diferentes países en comparación con las mujeres ⁶. Los primeros informes de China han señalado un desequilibrio sexual con respecto a los casos detectados y la tasa de letalidad de COVID-19 ^7,8. Al 11 de julio de 2021, los datos globales indican que por cada 10 casos diagnosticados del sexo femenino hay 10 casos del sexo masculino. Lo cual sugiere que la incidencia de la infección es similar tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, en los hombres se observa una tendencia hacia el desarrollo de enfermedad severa y una mayor mortalidad. En este sentido, por cada 10 ingresos femeninos a la unidad de cuidados intensivos hay 18 masculinos, y por cada 10 defunciones femeninas hay 15 masculinas ⁶.

Reportes similares que indican esta disparidad sexual han sido informados en otros países como México, Suiza, Perú, Colombia, Canadá, Austria, Portugal, Alemania, Ucrania, Australia, Corea del Sur, República Dominicana, España, Bélgica, Argentina, Italia, entre otros ⁹. Estos datos sugieren que elementos relacionados con el sexo podrían estar implicados en la vulnerabilidad de los hombres ante la COVID-19. Sin embargo, hasta la fecha sólo unos pocos informes han abordado la desproporción por sexo en la incidencia de la COVID-19 así como, en el curso de la enfermedad, y actualmente se carece de un análisis completo de las posibles causas subyacentes ^10-13.

Por lo tanto, el objetivo de esta investigación fue analizar el sexo como factor de riesgo de mortalidad por COVID-19 en Ecuador.

De acuerdo a los datos publicados por el Ministerio de Salud Pública de Ecuador, desde el 21 de febrero del año 2020 hasta el 09 de julio de 2021, se habían registrado un total de 467.073 casos confirmados de COVID-19 diagnosticados mediante la técnica RT-PCR. De este total se reportaron 21.803 fallecimientos por esta enfermedad, de los cuales el 64.78% correspondieron al sexo masculino y el 35.22% al sexo femenino (Figura 1).

Al analizar estadísticamente si el sexo representó un factor de riesgo para la muerte por COVID-19 tomando en cuenta las cifras totales, se obtuvo un valor de OR de 1,746 (1,697-1,797); p<0,0001.

Este fenómeno también pudo apreciarse en el 80% de las provincias que conforman el territorio ecuatoriano (Figura 2).

Al evaluar el sexo como factor de riesgo por grupo etario, puede apreciarse que a partir de los 20 años se observa una marcada diferencia entre hombres y mujeres. Los hombres de estos grupos etarios tenían un riesgo mayor de muerte por COVID-19 dentro de la población general (Figura 3).

Figura 1

Figura 2

Los datos globales relacionados con la mortalidad por COVID-19, indican que aunque las tasas de infección por el SARS-CoV-2 son similares para ambos sexos, las hospitalizaciones y la mortalidad por COVID-19 son más altas en hombres que en mujeres ⁶. Los resultados obtenidos en este estudio indican que Ecuador no escapa de este patrón. Los datos oficiales muestran un predominio de mortalidad en el sexo masculino (Figuras 1 y 2). Por otra parte, cuando se analizan las cifras de mortalidad de acuerdo a sexo y grupos etarios, se observa que el incremento en la mortalidad en el sexo masculino se hace evidente a partir de los 20 años (Figura 3).

Figura 3

Los hombres y las mujeres difieren en sus respuestas inmunitarias innatas y adaptativas tanto a los antígenos propios como a los extraños. Algunas diferencias inmunológicas basadas en el sexo están presentes a lo largo de toda la vida, mientras que otras sólo se manifiestan después de la pubertad y antes de la senectud reproductiva, lo cual sugiere que tanto los genes como las hormonas sexuales están implicados en este dimorfismo sexual ¹⁵. En este sentido, muchos genes relacionados con la respuesta inmunitaria se encuentran ubicados en el cromosoma X, lo cual representa una ventaja biológica para las hembras debido al fenómeno de mosaicismo celular, el cual garantiza que las mutaciones deletéreas que se pudiesen producir en un determinado gen vinculado al cromosoma X provocarían la pérdida funcional de la proteína en todas las células de un varón, pero sólo en la mitad de las células de una hembra ¹⁶.

Por otra parte, Las hormonas sexuales pueden modular las respuestas inmunitarias. Esto ocurre mediante interacciones complejas entre dichas hormonas y sus receptores específicos, los cuales se expresan en muchas células inmunitarias ⁽¹⁷. Los receptores de estrógeno, por ejemplo, se expresan en los linfocitos T y B, neutrófilos, macrófagos, células dendríticas (DC) y células asesinas naturales (NK) ¹⁸. Así mismo, se han identificado receptores de andrógenos en linfocitos T y B ¹⁷. Estas diferencias inmunológicas basadas en el sexo contribuyen a las variaciones en la incidencia de enfermedades autoinmunitarias, a la susceptibilidad a enfermedades infecciosas. Así como, a las respuestas a las vacunas tanto en hombres como en mujeres ¹⁹.

Los brotes anteriores de coronavirus han demostrado un sesgo similar con respecto al sexo masculino. Por ejemplo, la epidemia de SARS-CoV-1 de Hong Kong mostró una razón de riesgo de mortalidad relativa ajustada por edad de 1,62 (IC del 95% = 1,21; 2,16) para los hombres ²⁰. Durante el mismo brote en Singapur, el sexo masculino se asoció con una razón de probabilidades de 3,10 (IC del 95% = 1,64-5,87; p≤ 0,001) para la admisión o muerte en la unidad de cuidados intensivos (UCI) ²¹. El brote de MERS en Arabia Saudita en 2013-2014, mostró una tasa de letalidad del 52% en hombres y del 23% en mujeres ²². Con respecto a la pandemia actual de COVID-19, se ha informado una disparidad sexual que implica una mayor mortalidad en los hombres ⁹. Y de acuerdo a las cifras oficiales de mortalidad por COVID-19 distribuidas por sexo, al 12 de julio de este año, 107 países han informado datos oficiales sobre la prevalencia del sexo en casos confirmados de COVID-19. De los cuales 91 reportaron que el número de muertes fue mayor en los hombres que en las mujeres ⁶.

Como se mencionó previamente, tanto las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, exhiben un comportamiento distinto con respecto al sexo. En este sentido, se ha descrito que las mujeres tienen un número mayor de células TCD4+ que los hombres cuando se evaluaron las subpoblaciones linfocitarias en condiciones de cultivo ²³. Y además sus células TCD8+ expresan una mayor actividad citotóxica ²⁴. Al respecto, se ha demostrado mediante análisis transcripcionales que las células T CD8+ de las mujeres presentan una mayor actividad citotóxica en comparación con la de los hombres cuando son estimuladas con fitohemaglutinina (PHA). Cuatro días después de una única estimulación, el 25% de los genes se expresaron en niveles más altos en las mujeres. Luego de una segunda estimulación, ésta cifra aumentó al 72% en las células CD8+ femeninas. Los genes cuya transcripción incrementó estaban relacionados con la respuesta antiviral, como por ejemplo los genes efectores inflamatorios/citotóxicos del Interferón gamma (IFN-γ), linfotoxina beta (LTB), granzima A (GZMA), receptor (2 de la interleucina-12 (IL-12R(2) y granulisina (GNL). Además, se identificaron elementos de respuesta a estrógenos en las regiones promotoras de la mitad de los genes inmunitarios sobreexpresados en mujeres y en <10% de los genes masculinos. Lo cual sugiere que están implicados tanto mecanismos genéticos como hormonales ²⁴.

Así mismo, las células B de las mujeres poseen la capacidad de producir mayor cantidad de anticuerpos. Al respecto, se ha informado que las células B femeninas produjeron mayor cantidad de IgG específica de antígeno en respuesta a la vacuna antigripal estacional inactivada trivalente ²⁵. Los investigadores además encontraron niveles más altos de células B de memoria específicas para el virus de la influenza A en las mujeres, en comparación con los hombres después de la vacunación ²¹. Estos hallazgos sugieren que las mujeres tienen una mayor capacidad para generar respuestas inmunitarias humorales en comparación con los hombres. Esta diferencia en el comportamiento del sistema inmunitario entre sexos en relación a la vacunación, también puede manifestarse en el caso de la inmunización contra el SARS-CoV-2. Al respecto, un estudio reciente que midió la eficacia de la vacuna de ARN mensajero (ARNm) BNT162b2 comparó la producción de anticuerpos entre diferentes grupos de edad y sexos. En particular, las mujeres produjeron títulos de anticuerpos más altos que los hombres en todos los grupos de edad ²⁶.

Por otra parte, se ha descrito que las mujeres producen más interferón de tipo 1 (IFN tipo I), una potente citocina antiviral ^27,28, la cual es importante para la respuesta temprana en la COVID-19 ²⁹. El aumento de la producción de IFN por parte de las mujeres se asocia tanto con la concentración de hormonas sexuales como con la ventaja genética que éstas poseen ^28,30. Como se ha mencionado, el cromosoma X contiene una alta densidad de genes relacionados con la inmunidad ^31,32. Debido a esto, las mujeres generalmente presentan respuestas inmunitarias innatas y adaptativas más fuertes que los hombres. Además, dichos genes pueden expresarse de forma variable en ambos alelos en las células inmunitarias de las mujeres, lo que aumenta la diversidad de la respuesta ³³.

Adicionalmente el componente hormonal asociado al sexo es sumamente importante. El estradiol ofrece una ventaja frente a las enfermedades infecciosas mediante su capacidad para incrementar las respuestas de células T ³⁴. En este contexto, se ha demostrado que el estrógeno puede aumentar el número de células productoras de anticuerpos, favorecer la hipermutación somática y el cambio de isototipo ³⁵. El estradiol también incrementa el contaje de neutrófilos ³⁶, y la producción de citocinas de monocitos/macrófagos ^r1717).

Las hormonas sexuales masculinas también juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias. Al respecto, se ha sugerido que la testosterona, suprime el sistema inmunitario ¹⁵. En este sentido, el hipoandrogenismo se asocia con un aumento de citocinas proinflamatorias, títulos de anticuerpos, cocientes CD4/CD8 y células NK. Así como una disminución de las células T reguladoras ¹⁵. Además, se ha demostrado que la exposición a la testosterona in vivo reduce la actividad de las células NK en ratones ³⁷. La testosterona reduce la síntesis de factor de necrosis tumoral (TNF), la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y el óxido nítrico (ON) por parte de los macrófagos ³⁸. Así mismo, la testosterona y la dihidrotestosterona aumentan la IL-10 y el factor de crecimiento transformante-β (TGFβ), provocando un incremento de las respuestas antiinflamatorias a través de la señalización del receptor de andrógenos ³⁹.

Los cambios en el sistema inmunitario relacionados con la edad, también son diferentes en ambos sexos ⁴⁰, y existe una marcada asociación entre la morbilidad/mortalidad y la edad avanzada en la COVID-19 ⁴¹. Por ejemplo, los hombres muestran una disminución de las células B relacionada con la edad y una tendencia hacia un envejecimiento inmunológico acelerado ⁴². Esto podría contribuir aún más al sesgo sexual visto en la COVID-19. Al respecto, en el presente estudio se observó un incremento en la mortalidad por COVID-19 en el sexo masculino a partir de los 20 años. La edad más joven parece proteger fuertemente contra los resultados adversos, de hecho, las muertes por COVID-19 son raras antes de la pubertad (<10 años de edad) ⁴³. Algunos investigadores consideran que la clave para explicar este fenómeno se encuentra en el receptor androgénico ⁴⁴.

Para entender esta asociación, es importante tener claro que el primer paso biológico requerido para la infectividad del SARS-CoV-2 es el cebado de la proteína de la espiga por la proteasa de serina transmembrana 2 (TMPRSS2) ⁴⁵. Aunque se han descrito otras proteasas, solo la actividad de TMPRSS2 se considera esencial para la propagación y patogénesis viral en los huéspedes infectados. TMPRSS2 también puede escindir la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) para aumentar la entrada del virus ⁴⁵. La expresión del genTMPRSS2se promueve únicamente a través del receptor de andrógenos (ya que hasta la fecha no se han informado otros elementos reguladores), y aumenta con la exposición a los andrógenos ⁴⁶. El hecho de que el receptor de andrógenos regule positivamente la expresión de la proteasa TMPRSS2 podría explicar en parte la mayor susceptibilidad al COVID-19 en los hombres.

Por otro lado, es posible que la testosterona tenga un efecto antiinflamatorio protector en hombres jóvenes. En este sentido, los niveles bajos de testosterona, como puede ocurrir en hombres que normalmente envejecen, también se han relacionado con marcadores inflamatorios altos como IL-6 y podrían ser la base de su mayor riesgo de daño pulmonar después de la neumonía ⁴⁷.

Otros factores biológicos que pueden influir en el sesgo sexual observado en este estudio es la asociación que existe entre las hormonas sexuales y el Sistema Renina Angiotensina (SRA). En relación a este punto, el SARS-CoV-2, ingresa a la célula utilizando como receptor la ACE-2 ⁴⁵. Las diferencias en la expresión de ACE-2 causadas por las hormonas sexuales podrían ayudar a explicar las disparidades sexuales en la evolución de la enfermedad, la gravedad y la mortalidad por COVID-19. El estrógeno modula sustancialmente el SRA local, mediante la regulación a la baja de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), responsable de la conversión de Angiotensina I en Angiotensina II (Ang II), (un péptido vasoconstrictor y proinflamatorio) y por otro lado, regulando al alza simultáneamente la expresión de ACE-2, el péptido Angiotensina 1-7 y el receptor Mas (MasR) estos últimos elementos con propiedades opuestas a la Ang II es decir antiinflamatorios y vasodilatadores ⁴⁸. Por lo tanto, el incremento de los niveles de ACE-2, Angiotensina 1-7 y el receptor Mas favorecidos por los estrógenos, podrían contribuir a la protección femenina de la hipertensión inducida por la Ang II. Como se sabe, la hipertensión es un importante factor de riesgo reconocido de morbilidad y mortalidad por COVID-19 ⁴⁹. En la Figura 4 se presenta un resumen de los factores involucrados en la diferencia de la respuesta inmunitaria observada en ambos sexos frente a la infección por SARS-CoV-2.

Figura 4

En conclusión, el presente estudio tiene limitaciones relacionadas con posibles fallas en el sistema de vigilancia epidemiológica, aunque la base de datos es una fuente oficial, podría haber retrasos en el registro de los mismos, los cuales producirían un subregistro de casos. A pesar de estas limitaciones, los resultados obtenidos ofrecen cifras que permiten concluir que, en la población estudiada, los hombres tienen un riesgo significativamente mayor de morir por COVID-19 que las mujeres, aunque no hay disparidad con relación al sexo en la proporción de personas infectadas con SARS-CoV-2. Las evidencias descritas previamente en este trabajo, demuestran que las diferencias fisiológicas basadas en el sexo influyen en la respuesta inmunitaria del hospedador a las infecciones. Factores como los genes ligados al cromosoma X, las hormonas sexuales, así como la influencia del SRA, pueden controlar aspectos de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a la infección por SARS-CoV-2. Los datos aportados en esta investigación tienen implicaciones significativas para el manejo clínico de la COVID-19 y destacan la importancia de considerar el sexo como una variable importante en la investigación básica y clínica.