Invest Clin 65(1): 109 - 119, 2024 https://doi.org/10.54817/IC.v65n1a10
Autor de Correspondencia. José Núñez-Troconis. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medici-
na. Universidad del Zulia. Maracaibo Venezuela.Teléfono: +058-0414-361-5015.
Correo electrónico: jtnunezt@gmail.com
Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino.
José Núñez-Troconis1 y Antonio Molero2
1 Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina.
Universidad del Zulia. Maracaibo Venezuela.
2 Unidad de Ultrasonido. Policlínica Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.
Palabras clave: microbioma; microbiota vaginal; Lactobacilos; disbiosis; cáncer
del cuello uterino.
Resumen. En esta revisión narrativa se analizó la interrelación entre el
cáncer del cuello uterino y la microbiota vaginal. Se ha estimado que el 15%
de todos los cánceres son producidos por virus y bacterias. El desarrollo de la
biología molecular, la genética y la utilización de técnicas de secuenciación de
alto rendimiento genómica o de secuenciación de colonias, ha permitido no
solo conocer el componente fenotípico, sino también el componente genético
de la microbiota vaginal y obtener un mejor conocimiento y entendimiento del
comportamiento de la flora vaginal que, con anterioridad eran imposibles de
determinar. Se ha establecido la relación de las alteraciones en la flora vaginal
por hábitos de las mujeres, estado inmunológico y socioeconómico. La revisión
de la literatura fue realizada electrónicamente en PubMed, Medline, ISI, DOAJ,
Springer, Embase. Web of Knowledge, y Google Scholar para los artículos escri-
tos en el idioma inglés. Los portales Scielo, Latindex, Imbiomed-L, Redalyc y
Google Scholar fueron revisados en búsqueda de artículos escritos en el idioma
español. El objetivo de esta revisión narrativa fue revisar la literatura y analizar
las alteraciones de la microbiota vaginal, su efecto protector local y su papel en
el desarrollo de cáncer cervical.
110 Núñez-Troconis y Molero
Investigación Clínica 65(1): 2024
Vaginal microbiome and cervical cancer.
Invest Clin 2024; 65 (1): 109 – 119
Key words: microbiome; vaginal microbiota; Lactobacillus; dysbiosis, cervical cancer.
Abstract. This narrative review analyzed the relationship between cervical
cancer and the vaginal microbiome. It has been estimated that viruses and bac-
teria cause 15% of all cancers. The development of molecular biology, genetics,
and the use of high-throughput genomic sequencing techniques has allowed us
not only to know the phenotypic component but also the genetic component of
the vaginal microbiome and obtain a better knowledge and understanding of the
behavior of the vaginal flora that was previously impossible to determine. The
relation of the alterations in the vaginal flora by women’s habits, immunological
status, and socioeconomic level has been established. Literature searches were
performed electronically in PubMed, Medline, ISI, DOAJ, Springer, Embase, Web
of Knowledge, and Google Scholar for original articles written in English and Sci-
elo, Latindex, Imbiomed-L, Redalyc, and Google Scholar for original articles writ-
ten in Spanish. The objective of this narrative review was to examine and analyze
the literature on the alterations in the vaginal microbiome, their local protective
effect and their possible contribution to the development of cervical cancer.
Recibido: 25-06-2023 Accepted: 19-11-2023
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico de carcinoma de cuello
uterino (CaCu) genera una serie de interro-
gantes en cuanto a los factores predisponen-
tes de esta afección, tales como raza, edad,
hábitos sexuales, cigarrillos, drogas, alcohol,
anticoncepción, paridad, estado inmuno-
lógico, infecciones bacterianas y virales 1-4.
En múltiples estudios se ha demostrado el
papel del virus del papiloma humano (VPH)
y su relación con la aparición de dicha en-
tidad, sobre todo los de alto riesgo oncogé-
nico (VPH-AR) evidenciándose su presencia
en los casos de CaCu; se ha observado en un
99,7% de los casos de infección persistente
por años, así como la respuesta de la célu-
las vaginales y cervicales del huésped a tal
agresión, con la subsecuente aparición del
cáncer en el área anogenital 5.
Se ha determinado la alta prevalencia
de VPH-AR en la mujer sexualmente activa; a
pesar de esto, la incidencia de CaCu es baja
y la mayoría presenta una regresión espon-
tánea 6. La posibilidad de una mujer sexual-
mente activa de adquirir una infección de
VPH durante su vida es de un 80% y de estas,
un pequeño porcentaje desarrollará CaCu en
aproximadamente en un 0,66% 6. Rodríguez
y col. 7 reportaron que un 67% de las infec-
ciones se eliminan o aclaran en un plazo de
12 meses. Sin embargo, si la infección per-
siste por lo menos 12 meses, el riesgo de de-
sarrollar una neoplasia intraepitelial cervi-
cal 3 y/o CaCu en 30 meses es del 21%; este
riesgo es más elevado en mujeres menores
de 30 años infectadas con el VPH-AR, en es-
pecial el VPH 16, si la infección persiste por
lo menos 12 meses. El riesgo de progresión
de una displasia leve o neoplasia intraepite-
Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino 111
Vol. 65(1): 109 - 119, 2024
lial cervical 1 (NIC) a una displasia severa
o NIC 3 es del 1% por año; mientras que el
riesgo de progresión de una displasia mode-
rada o NIC 2 a displasia severa o NIC 3 es del
16% en 2 años y del 25% en 5 años 8.
¿Qué factores influyen en el desarrollo
de un CaCu? ¿La presencia de una micro-
biota vaginal (MBV) alterada o disbiosis? 9.
La infección con VPH-AR es predisponente,
pero por sí sola no es determinante. Enton-
ces, ¿qué factores influyen en el desarrollo,
progresión o regresión de las lesiones? 1-6.
Múltiples trabajos han determinado el fac-
tor de la MBV como elemento determinan-
te de la aparición de cáncer ginecológico,
incluyendo los casos de tumores de ovario,
también su utilidad como biomarcador y
respuesta a la terapia 10. La composición del
MBV puede ser determinante en la respues-
ta inmunológica local ante el VPH-AR en su
papel oncogénico, siendo la presencia de los
lactobacilos (LB) o bácilo de Döderlein como
agente de protección, evitando la infección
de organismos oportunistas, y su utilidad
en posibles tratamientos. Las técnicas de
secuenciación de alto rendimiento (HTS)
han permitido la identificación de una gran
variedad de microorganismos que cohabitan
en presencia de infección del VPH 9.
El objetivo de esta revisión narrativa fue
analizar la interrelación entre el cáncer del
cuello uterino y la MBV; asimismo, las alte-
raciones de la microbiota vaginal, su efecto
protector local y su papel en el desarrollo de
cáncer cervical 9-11.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó la búsqueda en las páginas
electrónicas de Pub Med, Google Scholar,
Springer, Web of Knowledge, DOAJ, Hinari,
Oxford Academic, JAMA Network, Emba-
se, Research Life en la literatura de habla
inglesa y en Scielo, Latindex, Imbiomed-L,
Redalyc y Google Scholar en la literatura
de habla española. Se usaron y buscaron
empleando los términos: microbioma, mi-
crobiota, microbiología de la vagina, micro-
biota de la vagina, microbioma de la vagina,
flora bacteriana de la vagina, microflora va-
ginal normal y cáncer de cuello uterino. La
búsqueda se realizó usando palabras solas o
usando la combinación de AND/Y o OR/O.
Dentro de los criterios de inclusión se con-
sideraron: a) artículos de fuentes primarias
publicados en revistas indexadas, con natu-
raleza de revisión, artículos originales de in-
vestigación, estudios comparativos, estudios
de evaluación, capítulos de libros y metaaná-
lisis de acceso abierto; b) artículos en idio-
ma inglés y español. Fueron excluidos de la
revisión: cartas al editor, reportes de casos y
estudios sin control. Igualmente, fueron ex-
cluidas las publicaciones que no tenían libre
acceso. Se revisaron los artículos publicados
desde el año 1990 hasta abril 2022; así mis-
mo, se incluyeron un par de artículos publi-
cados previamente a 1990 por ser relevantes
para el tema en revisión.
Microbiota y cáncer
Los cambios o alteraciones de la ho-
meostasis de la MBV pueden alterar la re-
lación simbiótica entre el huésped y los mi-
croorganismos, con la posibilidad de generar
cambios fisiológicos que puede conducir
a enfermedades, incluyendo el cáncer 12-19.
Estudios recientes han demostrado que la
microbioma juega un papel importante en
el desarrollo de diferentes tipos de cáncer,
sugiriendo que está involucrada en diversos
mecanismos carcinogénicos 20,21.
La MBV, sin duda alguna, represen-
ta uno de los mecanismos de defensa más
importante para mantener la función re-
productiva en perfectas condiciones ya que
mantiene un ambiente saludable y previene
la proliferación de microorganismos poten-
cialmente patógenos en la vagina 22-25.
Asimismo, los cánceres ginecológicos
también han sido asociados con la compo-
sición de la MBV. Walther-António y col. 26
reportaron que pacientes con cáncer e hi-
perplasia de endometrio presentan una mi-
crobiota ginecológica dominada por el Ato-
pobium vaginae y la Porphyromonas spp.
112 Núñez-Troconis y Molero
Investigación Clínica 65(1): 2024
con aumento del pH vaginal, en compara-
ción con pacientes sin estas patologías. En
relación con el cáncer de ovario, se ha en-
contrado en muestras de este cáncer, micro-
biotas con presencia de virus, bacterias, hon-
gos y parásitos que difieren con respecto a la
microbiota del tejido ovárico sano 27. Recien-
temente, el CaCu ha sido asociado en forma
constante con alteración de la MBV 13,28.
La disbiosis de la MBV puede tener un
impacto importante en la carcinogénesis por
varios mecanismos tales como la inducción
de una respuesta inflamatorio local que pue-
de alterar la respuesta inmune y producir
daño celular en especial alteración del ADN,
así como también en forma directa al produ-
cir daño celular y favorecer la infección por
virus (Fig. 1) 12.
Microbiota de la vagina, infección viral
y VPH
La MBV juega un papel importante en el
control de las infecciones virales en especial
las causadas por el VPH y el virus de inmuno-
deficiencia (HIV) 9,12,29,30. Es conocido que las
infecciones virales y bacterianas son respon-
sables del 15% del cáncer a nivel global. Los
virus que están asociados con el cáncer son:
el VPH, el HIV, el Epstein-Bar, el virus her-
pético del sarcoma de Kaposi o herpes virus
humano tipo 8 y el virus de la Hepatitis B y
C 31. Estos virus utilizan diferentes estrate-
gias para producir la carcinogénesis bien sea
directamente sobre la maquinaria celular
o a través de mecanismos indirectos como
provocando inhibición del sistema inmune
del huésped u ocasionando un proceso infla-
matorio crónico. Igualmente, algunos virus,
por si solos, no son determinantes en ciertos
cáncer como es el VPH, ya que necesita otros
factores coadyuvantes para desarrollarlo.
En el caso específico del CaCu, es el
cáncer más común relacionado a la infec-
ción del VPH en especial los VPH-AR tipos 16
y 18, los cuales son detectados en un 99% de
los CaCu 32; sin embargo, las infecciones por
los VPH-AR desaparecen espontáneamente
en el 85 al 90% de los casos y solo el 10 al
15% desarrollan lesiones precancerosas o sea
NIC33, las cuales pueden evolucionar a CaCu.
Es bien conocido que el origen y evolución
de las lesiones premalignas y malignas del
cuello uterino son de origen multifacto-
rial1-4. Sin embargo, en el caso del VPH, no se
sabe con exactitud cuál es el mecanismo que
permite que algunas mujeres eliminen la in-
fección del virus y otras mujeres no lo hacen.
Se sabe que la MBV es la primera línea de
Fig. 1. Impacto de la microbiota vaginal en la carcinogénesis.
Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino 113
Vol. 65(1): 109 - 119, 2024
contacto de las infecciones y, dependiendo
de la composición de la MBV, son capaces de
producir ácido láctico (AL) y peróxido de hi-
drógeno (H2O2), los cuales poseen un papel
protector contra infecciones virales, bacte-
rianas, micóticas y parasitarias 12,34.
Cada día hay más evidencias que su-
gieren que la MBV también participa como
cofactor en la carcinogénesis del CU; estos
estudios reportan una asociación entre una
MBV no dominada por los LB, la infección
del VPH y su persistencia 12,13,35,36. Hay 3 me-
ta-análisis que apoyan la relación entre la
MBV no dominada por los LB, la adquisición
y persistencia de la infección del VPH y el de-
sarrollo del NIC/CaCu 37-39. La presencia de
los LB spp. está asociada con la disminución
de la detección de la infección de VPH-AR,
NIC y CaCu. La presencia del L. crispatus
puede ser un factor protector importante y
algunos estudios muestran que el L. iners
está asociado con una mayor probabilidad de
adquirir la infección por el VPH y su conse-
cuente progresión a lesiones premalignas y
malignas 37,39. La dominancia de la MBV con
la no presencia de LB está asociada con el
aumento de mediadores proinflamatorios y
quimiotácticos 40, así como también altera-
ción de los patrones metabólicos locales que
puede contribuir directa o indirectamente a
la carcinogénesis 36,41,42 (Ver Fig. 2).
McNicol y col. 43 reportaron que la
presencia de una MBV normal o sea a pre-
dominio de los LB estaba asociado con la
Fig. 2. A Presencia de virus del papiloma humano de alto riesgo (HPVar) con MBV tipo CST II se asocia con
eliminación de la infección aguda de VPH. B Vaginosis bacterina disbiosis produce ambiente proin-
flamatorio, facilitando la transformación viral, con expresión de los oncogenes E7/E6 produciendo
inestabilidad genómica y activación de la telomerasa indispensables en la carcinogénesis. C Aumento
de diversidad bacteriana, disminución L spp incrementando la aparición del NIC, con producción de
sialidasas, que conlleva a la descomposición del moco y predisposición al daño celular del epitelio
cervical, la producción de aminas biológicas responsables del estrés oxidativo, mecanismo clave en la
carcinogénesis TSG=CST (Adaptado de Kyrgiou M, Mitra A, Moscicki AB. Does the vaginal microbiota
play a role in the development of cervical cancer? Transl Res. 2017 Jan;179(4):168–182).
114 Núñez-Troconis y Molero
Investigación Clínica 65(1): 2024
ausencia de infección por VPH en forma sig-
nificativa y en aquellas mujeres que presen-
taba la presencia del VPH, tenía una MBV
alterada, detectando concomitantemente
la presencia de Gardnerella vaginalis (Gv),
Ureaplasma urealitycum (Uu), Cándida
albicans, Bacteroides, y diferentes bacte-
rias anaeróbicas. Igualmente, Curty y col.12
mencionan que hay una relación negativa
entre la infección del VPH y el NIC con la
dominancia del LB en la MBV, excepto para
la dominancia del L. iners (CST-III); esta
microbiota, CST-III, ha sido asociada a una
frecuencia más alta de infecciones por HIV,
VPH y herpes virus simple tipo 2 (HVS-2)
12,44-46. Brotman y col.46 estudiaron la MBV
en mujeres positivas y negativas a la infec-
ción del VPH y encontraron que la dominan-
cia del L. gasseri (CST-II) está relacionada
positivamente con la eliminación de la in-
fección del VPH.
Otro factor que actúa en contra de la
infección del VPH es el pH acido, el cual es
producto del AL por parte de los LB. Laniews-
ki y col.40 encontraron que un pH mayor de
4.5 se correlaciona con la severidad del NIC
y el CaCu. Clarke y col.47 han reportado que
un pH vaginal elevado aumenta un 30% el
riesgo de presentar: 1. Infección por el VPH,
2. Infección por múltiples tipos de VPH y 3.
Desarrollo de NIC 1 o lesión escamosa in-
traepitelial bajo grado (LEIBG), en especial
en mujeres jóvenes entre los 35 y 45 años
de edad. Laniewski y col. 40 señalan que la
MBV sin la dominancia del LB está asociada
con la severidad y progresión del NIC. Con
respecto a las bacterias más comúnmen-
te encontradas en las mujeres con LEIBG
o NIC 1, NIC 2 y 3, y CaCu e infección por
VPH positiva son: Gv, Atopobium, Prevotella.
Megasphaera, Parvimonas, Peptostreptococ-
cus, Anaerococcus, Sneathia 48. Asimismo,
se han encontrado bacterias implicadas en
la producción de vaginitis aeróbica como el
Streptococcus agalactiae y de otras disbiosis
como el Clostridium; también, se ha encon-
trado bacterias noveles como las Shuttlewor-
thia, Gemella y Olsenella 49.
Diferentes autores 40,50-52 han demostra-
do que niveles elevados de Sneathia spp. en
mujeres con lesiones precancerosas y can-
cerosas del CU, sugieren que la determina-
ción de esta bacteria podría ser usada como
marcador de la infección del VPH 51,52. Mi-
tra y col. 13 identificaron a la Sneathia san-
guinegens como la bacteria más prevalente
en pacientes con LIEAG que en pacientes
con LIEBG; asimismo, Audirac-Chalifour y
col.50 encontraron que la Sneathia spp. era
predominante en pacientes con NIC, pero
no en las pacientes con CaCu. Sin embar-
go, Laniewski y col. 40 reportaron que la
Sneathia spp. está involucrada en todos los
estadios de la carcinogénesis del CU: infec-
ción por VPH, NIC1, NIC 2, NIC 3 y CaCu,
lo que sugiere que podría ser un marcador
metagenómico para la progresión del NIC.
La Provotella amnii también asociada a la
presencia del VPH y las bacterias Atopo-
bium and Parvimonas spp. a los NIC45. Los
estudios de diferentes autores 40,50,53,54 han
encontrado la MBV dominada por L. iners
en pacientes con infección del VPH, LIE-
BG y LIEAG. Lanieswki y col. 40 sugieren
el L. iners puede contribuir al cambio de
la composición de la MBV y producir una
MBV dominada por este LB, contribuyendo
o llevando a la progresión de las lesiones
premalignas.
Lanieswski y col. 40 estudiaron los ni-
veles de los mediadores inmunológicos
secretados en el microambiente cervico-
vaginal en los diferentes estadios de la
carcinogénesis cervical y encontraron ni-
veles elevados de citocinas proinflamato-
rias y quimiotácticas: interleuquina- 36γ
(IL-36γ), factor de crecimiento tumoral-α
(TNF-α), regulador de la activación de cé-
lulas T normales expresadas o activadas o
CCL-5 (RANTES), proteína inflamatoria
de macrófagos (MIP)-1α, MIP-1β, proteína
inducible por el interferón humano-10 (IP-
10), citocinas hematopoyéticas: ligando
de tirosina quinasa 3 relacionado con Fms
(Flt-3L), factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF), cito-
Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino 115
Vol. 65(1): 109 - 119, 2024
cinas inmunológicas adaptativas: IL-2, IL-
4, soluble de CD40L (sCD40L), y citocinas
antiinflamatorias: IL-10 en pacientes con
CaCu pero no en pacientes con NICs. Los
autores no observaron una respuesta infla-
matoria elevada en pacientes con infección
del VPH y en pacientes sin lesiones prema-
lignas, lo cual coincide con los hallazgos de
Shannon y col. 55 quienes reportaron que las
pacientes con la presencia de infección por
VPH y/o subsecuente eliminación o aclara-
miento, no están asociados a los procesos
inflamatorios o alteración de las células T,
solo encontraron incremento de las células
de Langerhans. Lanieswski y col. 56 sugi-
rieron que un incremento del IL-36γ en el
microambiente vaginal actúa como un me-
canismo de defensa contra el CaCu y su pro-
gresión. Sin embargo, su impacto sobre el
CaCu necesita más estudios. Estos mismo
autores 56 concluyen que: 1. El pH elevado
asociado a la depleción de los LB, está aso-
ciado a los NIC y su severidad, igualmente,
la MBV dominada por los LB disminuyen la
severidad de los NIC; 2. La Sneathia spp.,
otras bacterias asociadas al CST-IV y bacte-
rias recientemente descritas están asocia-
das a la infección del VPH y/o a las lesiones
premalignas y malignas asociadas al VPH;
3. Los procesos inflamatorios inmunológi-
cos están asociados al CaCu invasivo pero
no así a las lesiones precancerosas; 4. El
IL-36γ fue identificado como mediador in-
mune significativamente asociado al CaCu
independientemente de la composición de
la MBV.
Curty y col. 12 mencionan que la cito-
logía cervicovaginal normal o ausencia de
lesiones premalignas y malignas del CU se
asocia comúnmente con una community sta-
te types (CST)-I, II o V, en las cuales predo-
minan los LB spp excepto el L. iners, pero en
las pacientes con lesiones premalignas y su
progresión se asocian con la disminución de
los LB no iners , con incremento de la alfa
diversidad y la MBV cambia a CST-III o IV.
CONCLUSIÓN
Los estudios realizados en la última
década sobre el microambiente vaginal han
demostrado la variable y compleja compo-
sición de la MBV. La MBV es un ambiente
dinámico de microorganismos capaces de
modular las respuestas inmunes del hués-
ped y promover un hábitat susceptible
para la adquisición de una infección viral
tipo VPH, con el consecuente desarrollo
de los NICs y CaCu. La persistencia de la
infección del VPH, en especial los tipos de
alto riesgo, es un factor significativo en el
desarrollo de casi todos los cánceres geni-
tales: cuello, vagina y vulva. Los estudios y
datos recientes sugieren que la presencia
y abundancia de algunas espacies de bac-
terias tales como los LB spp, en especial
el crispatus y gasseri, pueden prevenir la
infección del VPH, así como también con-
tribuir a la eliminación o aclaramiento del
virus, reduciendo el riesgo de desarrollar
lesiones premalignas y malignas del CU.
Contrariamente, otros tipos de bacterias
pueden promover este estado oncogénico;
por lo tanto, el impacto de la composición
de la MBV y sus alteraciones o disbiosis
contribuyen a la infección y persistencia
del VPH. Hoy día, las técnicas de biología
molecular como la HTS nos permiten ana-
lizar rápidamente la MBV; de igual manera,
determinar en forma rápida las bacterias
involucradas, prevenir el establecimiento
y la progresión de la infección del VPH, así
como favorecer la regresión de ella y, por
lo tanto, evitar los canceres de CU, vagina
y vulva.
Número ORCID
• José Nuñez-Troconis:
0000-0002-5334-7265
• Antonio Molero:
0000-0001-7598-8031
116 Núñez-Troconis y Molero
Investigación Clínica 65(1): 2024
REFERENCIAS
1. Castanheira CP, Sallas ML, Almeida Lima
R, Lorenzic NP, Terminib L. Microbiome
and Cervical Cancer. Pathobiology 2021;
88:187–197. doi: 10.1159/000511477.
2. Urdaneta J, Nava ML, García J, Cepeda
M, Baabel N, Salazar J, Contreras A, Mu-
jica A. Conocimiento del cáncer de cuello
uterino y hallazgos citológicos en mujeres
de estratos socioeconómicos bajos. Rev Ve-
nez Oncol 2013;25(4):211-228.
3. Ortiz Serrano R, Uribe Pérez C, Díaz Mar-
tínez LA, Dangond Romero YR. Factores
de riesgo para cáncer de cuello uterino.
Rev Colomb Obstet Ginecol 2004;.55 (2)
doi: https://doi.org/10.18597/rcog.602
4. Núñez JT, Delgado M, Girón H, Pino G.
Prostitution and other cofactors in preinva-
sive and invasive lesions of the cervix. Aust
N Z J Obstet Gynaecol 2004;44(3):239-43.
doi: 10.1111/j.1479-828X.2004.00222.x..
5. Graham SV. The human papilloma virus
replication cycle, and its links to cancer
progression: a comprehensive review. Clin
Sci (Lond) 2017;131(17):2201–21. doi:
10.1042/CS20160786
6. Castellsagué X. Natural history and epi-
demiology of HPV infection and cervical
cancer. Gynecol Oncol 2008;110(3 Suppl
2): S4–7. PMID: 18760711 doi: 10.1016/j.
ygyno.2008.07.045.
7. Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R,
Wacholder S, Hildesheim A, Castle PE,
Solomon D, Burk R. Proyecto Epidemio-
lógico Guanacaste Group. Rapid clearance
of human papillomavirus and implications
for clinical focus on persistent infections.
J Natl Cancer Inst 2008;100(7):513-517.
doi: 10.1093/jnci/djn044.
8. Burd EM. Human papillomavirus and cervi-
cal cancer. Clin Microbiol Rev 2003;16(1):1-
17. doi: 10.1128/CMR.16.1.1-17.2003.
9. Kyrgiou M, Mitra A, Moscicki AB. Does
the vaginal microbiota play a role in the
development of cervical cancer? Transl
Res 2017;179:168-182. doi: 10.1016/j.
trsl.2016.07.004. Epub 2016 Jul 15.
10. Chase D, Goulder A, Zenhausern F, Monk
B, Herbst-Kralovetz M. The vaginal and
gastro-intestinal microbiomes in gyneco-
logic cancers: a review of applications in
etiology, symptoms, and treatment. Gy-
necol Oncol 2015;138(1):190–200. doi:
10.1016/j.ygyno.2015.04.036. Epub 2015
May 5.
11. Champer M, Wong AM, Champer J, Brito
IL, Messer PW, Hou JY, Wright JD. The
role of the vaginal microbiome in gynae-
cological cancer. BJOG 2018;125(3):309-
315. doi: 10.1111/1471-0528.14631. Epub
2017 Apr 12.
12. Curty G, de Carvalho PS, Soares MA.
The Role of the cervicovaginal microbio-
me on the genesis and as a biomarker of
premalignant cervical intraepithelial neo-
plasia and invasive cervical cancer. Int J
Mol Sci. 2019;21(1):222. doi: 10.3390/
ijms21010222.
13. Mitra A, MacIntyre DA, Lee YS, Smith A,
Marchesi JR, Lehne B, Bhatia R, Lyons D,
Paraskevaidis E, Li JV, Holmes E, Nichol-
son JK, Bennett PR, Kyrgiou M. Cervical
intraepithelial neoplasia disease progres-
sion is associated with increased vagi-
nal microbiome diversity. Sci Rep 2015;
5:16865. doi: 10.1038/srep16865
14. Chen Z, Zhang Z, Zhang H, Xie B. Analysis
of the oxidative stress status in nonspecific
vaginitis and its role in vaginal epithelial
cells apoptosis. Biomed Res Int 2015; 2015.
https://doi.org/10.1155/2015/795656.
15. Piyathilake CJ, Ollberding NJ, Kumar
R, Macaluso M, Alvarez RD, Morrow CD.
Cervical microbiota associated with higher
grade cervical intraepithelial neoplasia
in women infected with high-risk human
papillomaviruses. Cancer Prev Res (Phila)
2016;9(5):357-66. doi: 10.1158/1940-
6207.CAPR-15-0350. Epub 2016 Mar 2.
16. Klebanoff SJ, Hillier SL, Eschenbach DA,
Waltersdorph AM. Control of the micro-
bial flora of the vagina by H2O2-generating
lactobacilli. J Infect Dis 1991;164(1):94-
100.: 10.1093/infdis/164.1.94. doi:
10.1093/infdis/164.1.94
17. Matos A, Silva AP d, Medeiros R, Bicho
MBM C. Microenvironment in Vagina as
a Key-Player on Cervical Cancer: Interac-
tion of Polymorphic Genetic Variants and
Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino 117
Vol. 65(1): 109 - 119, 2024
Vaginal Microbiome as Co-Factors. In: Ra-
jkumar, R., editor. Cervical Cancer - Scree-
ning, Treatment and Prevention - Universal
Protocols for Ultimate Control [Internet].
London: Intech Open; 2018 [cited 2022
Mar 04]. Disponible en: https://www.in-
techopen.com/chapters/58696 doi: 10.5
772/intechopen.73108.
18. Castelão C, da Silva AP, Matos A, Inácio
Â, Bicho M, Medeiros R, Bicho MC. Asso-
ciation of myeloperoxidase polymorphism
(G463A) with cervix cancer. Mol Cell Bio-
chem. 2015;404(1-2):1-4. doi: 10.1007/
s11010-015-2359-5. Epub 2015 Feb 21.
19. Garrett WS. Cancer and the microbiota.
Science 2015;348(6230):80-6. doi: 10.1
126/science.aaa4972.
20. Bhatt AP, Redinbo MR, Bultman SJ.
The role of the microbiome in cancer
development and therapy. CA Cancer J
Clin 2017;67(4):326-344. doi: 10.3322/
caac.21398. Epub 2017 May 8.
21. Rajagopala SV, Vashee S, Oldfield LM, Su-
zuki Y, Venter JC, Telenti A, Nelson KE.
The human microbiome and cancer. Can-
cer Prev Res (Phila) 2017 ;10(4):226-234.
doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249.
Epub 2017 Jan 17.
22. Núñez-Troconis J. Microbiota of vagina.
Acta Sci Women Health 2022;4(1):42-52.
23. Núñez-Troconis J. Microbiota de la vagina.
Rev Obstet Ginecol Venez 2022; 82 (1): 103-
117. https://doi.org/10.51288/00820113.
24. Kalia N, Singh J, Kaur M. Microbiota in
vaginal health and pathogenesis of recu-
rrent vulvovaginal infections: a critical
review. Ann Clin Microbiol Antimicrob [In-
ternet] 2020 [consultado el 11 de marzo
de 2023]; 19, 5 https://doi.org/10.1186/
s12941-020-0347-4.
25. Martin DH. The microbiota of the vagina
and its influence on women’s health and
disease. Am J Med Sci. 2012;343(1):2-9.
doi: 10.1097/MAJ.0b013e31823ea228.
26. Walther-António MR, Chen J, Multinu
F, Hokenstad A, Distad TJ, Cheek EH,
Keeney GL, Creedon DJ, Nelson H, Ma-
riani A, Chia N. Potential contribution of
the uterine microbiome in the develop-
ment of endometrial cancer. Genome Med
2016;8(1):122. doi: 10.1186/s13073-016-
0368-y.
27. Banerjee S, Tian T, Wei Z, Shih N, Feld-
man MD, Alwine JC, Coukos G, Robert-
son ES. The ovarian cancer oncobiome.
Oncotarget 2017;8(22):36225-36245. doi:
10.18632/oncotarget.16717.
28. Mitra A, MacIntyre DA, Marchesi JR,
Lee YS, Bennett PR, Kyrgiou M. The va-
ginal microbiota, human papillomavirus
infection and cervical intraepithelial neo-
plasia: what do we know and where are
we going next? Microbiome 2016;4(1):58
doi:10.1186/s40168-016-0203-0.
29. Vyshenska D, Lam KC, Shulzhenko N, Mor-
gun A. Interplay between viruses and bacte-
rial microbiota in cancer development. Se-
min Immunol 2017;32:14-24. doi: 10.1016/j.
smim.2017.05.003. Epub 2017 Jun 9.
30. Brotman RM, Shardell MD, Gajer P, Tra-
cy JK, Zenilman JM, Ravel J, Gravitt
PE. Interplay between the temporal dy-
namics of the vaginal microbiota and hu-
man papillomavirus detection. J Infect Dis
2014;210(11):1723-33. doi: 10.1093/inf-
dis/jiu330. Epub 2014 Jun 18.
31. Plummer M, de Martel C, Vignat J, Ferlay
J, Bray F, Franceschi S. Global burden of
cancers attributable to infections in 2012:
a synthetic analysis. Lancet Glob Health
2016;4(9):e609-16. doi: 10.1016/S2214-
109X(16)30143-7. Epub 2016 Jul 25.
32. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM,
Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snij-
ders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N. Hu-
man papillomavirus is a necessary cause
of invasive cervical cancer worldwide. J
Pathol 1999;189(1):12-9. doi: 10.1002/
(SICI)1096-9896(199909)189:1<12::AID-
PATH431>3.0.CO;2-F.
33. Shulzhenko N, Lyng H, Sanson GF, Mor-
gun A. Ménage à trois: an evolutionary
interplay between human papillomavirus,
a tumor, and a woman. Trends Micro-
biol 2014;22(6):345-53. doi: 10.1016/j.
tim.2014.02.009. Epub 2014 Mar 24.
34. Amabebe E, Anumba DOC. The vaginal
microenvironment: The physiologic role of
Lactobacilli. Front Med (Lausanne) 2018;
5:181. doi: 10.3389/fmed.2018.00181.
118 Núñez-Troconis y Molero
Investigación Clínica 65(1): 2024
35. Ventolini G, Vieira-Baptista P, De Seta
F, Verstraelen H, Lonnee-Hoffmann R,
Lev-Sagie A. The Vaginal Microbiome:
I V. The role of vaginal microbiome in re-
production and in gynecologic cancers.
J Low Genit Tract Dis 2022;26(1):93-98.
doi: 10.1097/LGT.0000000000000646.
36. Łaniewski P, Ilhan ZE, Herbst-Kralovetz
MM. The microbiome and gynaecological
cancer development, prevention and the-
rapy. Nat Rev Urol 2020;17(4):232-250.
doi: 10.1038/s41585-020-0286-z. Epub
2020 Feb 18.
37. Norenhag J, Du J, Olovsson M, Vers-
traelen H, Engstrand L, Brusselaers N.
The vaginal microbiota, human papillo-
mavirus and cervical dysplasia: a syste-
matic review and network meta-analy-
sis. BJOG 2020;127(2):171-180. doi:
10.1111/1471-0528.15854. Epub 2019
Jul 17.
38. Brusselaers N, Shrestha S, van de Wijgert
J, Verstraelen H. Vaginal dysbiosis and the
risk of human papillomavirus and cervical
cancer: systematic review and meta-analy-
sis. Am J Obstet Gynecol 2019;221(1):9-
18.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2018.12.011.
Epub 2018 Dec 12.
39. Wang H, Ma Y, Li R, Chen X, Wan L, Zhao
W. Associations of cervicovaginal lactobaci-
lli with high-risk Human Papillomavirus in-
fection, cervical intraepithelial neoplasia,
and cancer: A systematic review and meta-
analysis. J Infect Dis 2019;220(8):1243-
1254. doi: 10.1093/infdis/jiz325.
40. Laniewski P, Barnes D, Goulder A, Cui H,
Roe DJ, Chase DM, H, Herbst-Kralovetz
MM. Linking cervicovaginal immune sig-
natures, HPV and microbiota composition
in cervical carcinogenesis in non-Hispanic
and Hispanic women. Sci Rep 2018; 8:
7593 https://doi.org/10.1038/s41598-01
8-25879-7.
41. De Seta F, Lonnee-Hoffmann R, Campis-
ciano G, Comar M, Verstraelen H, Vieira-
Baptista P, Ventolini G, Lev-Sagie A. The
vaginal microbiome: III. The vaginal mi-
crobiome in various urogenital disorders.
J Low Genit Tract Dis 2022 ;26(1):85-92.
doi: 10.1097/LGT.0000000000000645
42. Srinivasan S 2, Morgan MT, Fiedler TL,
Djukovic D, Hoffman NG, Raftery D, Ma-
rrazzo JM, Fredricks DN. Metabolic sig-
natures of bacterial vaginosis. mBio 2015;
6(2):e00204-15. doi: 10.1128/mBio. 0020
4-15.
43. McNicol P, Paraskevas M, Guijon F. Va -
riability of polymerase chain reaction-
based detection of human papillomavirus
DNA is associated with the composition
of vaginal microbial flora. J Med Virol
1994;43(2):194-200. doi: 10.1002/jmv.18
90430218
44. Petrova MI, Reid G, Vaneechoutte M, Le-
beer S. Lactobacillus iners: Friend or Foe?
Trends Microbiol 2017 ;25(3):182-191.
doi: 10.1016/j.tim.2016.11.007. Epub
2016 Dec 1.
45. Borgdorff H, Tsivtsivadze E, Verhelst R,
Marzorati M, Jurriaans S, Ndayisaba GF,
Schuren FH, van de Wijgert JH. Lactoba-
cillus-dominated cervicovaginal microbio-
ta associated with reduced HIV/STI preva-
lence and genital HIV viral load in African
women. ISME J 2014 ;8(9):1781-93. doi:
10.1038/ismej.2014.26. Epub 2014 Mar 6.
46. Brotman RM, Shardell MD, Gajer P, Tra-
cy JK, Zenilman JM, Ravel J, Gravitt PE.
Interplay between the temporal dynamics
of the vaginal microbiota and human pa-
pillomavirus detection. J Infect Dis 2014
;210(11):1723-33. doi: 10.1093/infdis/
jiu330. Epub 2014 Jun 18.
47. Clarke MA, Rodriguez AC, Gage JC, He-
rrero R, Hildesheim A, Wacholder S, Burk
R, Schiffman M. A large, population-based
study of age-related associations between
vaginal pH and human papillomavirus in-
fection. BMC Infect Dis 2012 8;12:33. doi:
10.1186/1471-2334-12-33.
48. Onderdonk AB, Delaney ML, Fichoro-
va RN. The human microbiome during
bacterial vaginosis. Clin Microbiol Rev
2016;29(2):223-38. doi: 10.1128/CMR.
00075-15.
49. Donders GGG, Bellen G, Grinceviciene S,
Ruban K, Vieira-Baptista P. Aerobic vagi-
nitis: no longer a stranger. Res Microbiol
2017;168(9-10):845-858. doi: 10.1016/j.
resmic.2017.04.004. Epub 2017 May 11.
Microbiota vaginal y cáncer de cuello uterino 119
Vol. 65(1): 109 - 119, 2024
50. Audirac-Chalifour A, Torres-Poveda K,
Bahena-Román M, Téllez-Sosa J, Mar-
tínez-Barnetche J, Cortina-Ceballos B,
López-Estrada G, Delgado-Romero K,
Burguete-García AI, Cantú D, García-
Carrancá A, Madrid-Marina V. Cervical
microbiome and cytokine profile at va-
rious stages of cervical cancer: A pilot stu-
dy. PLoS One 2016 ;11(4):e0153274. doi:
10.1371/journal.pone.0153274.
51. Lee JE, Lee S, Lee H, Song YM, Lee K,
Han MJ, Sung J, Ko G. Association of
the vaginal microbiota with human papi-
llomavirus infection in a Korean twin co-
hort. PLoS One 2013 22;8(5):e63514. doi:
10.1371/journal.pone.0063514.
52. Di Paola M, Sani C, Clemente AM, Ios-
sa A, Perissi E, Castronovo G, Tanturli
M, Rivers D, Cogzolino F, Cavalieri D,
Carozzi F, De Filippo C, Torcia MG. Cha-
racterization of cervico-vaginal microbiota
in women developing persistent high-risk
human papillomavirus infection. Sci Rep 7,
10200 (2017). https://doi.org/10.1038/
s41598-017-09842-6.
53. Oh HY, Kim BS, Seo SS, Kong JS, Lee
JK, Park SY, Hong KM, Kim HK, Kim MK.
The association of uterine cervical micro-
biota with an increased risk for cervical
intraepithelial neoplasia in Korea. Clin
Microbiol Infect 2015;21(7):674.e1-9. doi:
10.1016/j.cmi.2015.02.026. Epub 2015
Mar 6.
54. Piyathilake CJ, Ollberding NJ, Kumar
R, Macaluso M, Alvarez RD, Morrow CD.
Cervical microbiota associated with higher
grade cervical intraepithelial neoplasia
in women infected with high-risk human
papillomaviruses. Cancer Prev Res (Phila)
2016;9(5):357-66. doi: 10.1158/1940-
6207.CAPR-15-0350. Epub 2016 Mar 2.
55. Shannon B, Yi TJ, Perusini S, Gajer P,
Ma B, Humphrys MS, Thomas-Pavanel
J, Chieza L, Janakiram P, Saunders M,
Tharao W, Huibner S, Shahabi K, Ravel J,
Rebbapragada A, Kaul R. Association of
HPV infection and clearance with cervico-
vaginal immunology and the vaginal micro-
biota. Mucosal Immunol 2017;10(5):1310-
1319. doi: 10.1038/mi.2016.129. Epub
2017 Jan 25.
56. Łaniewski P4, Cui H, Roe DJ, Barnes
D, Goulder A, Monk BJ, Greenspan DL,
Chase DM, Herbst-Kralovetz MM. Fea-
tures of the cervicovaginal microenviron-
ment drive cancer biomarker signatures
in patients across cervical carcinogenesis.
Sci Rep 2019;9(1):7333. doi: 10.1038/
s41598-019-43849-5.
