Invest Clin 62(4): 407 - 440, 2021 https://doi.org/10.22209/IC.v62n4a09
Autor de correspondencia: Francisco Arvelo Fundación Instituto de Estudios Avanzados-IDEA e Instituto de Biolo-
gia Experimental, Facultad de Ciencias, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela. Correo electrónico:
franarvelo@yahoo.com
Cáncer y Microbiota.
Francisco Arvelo1,2, Felipe Sojo1,2 y Carlos Cotte2
1Centro de Biociencias, Fundación Instituto de Estudios Avanzados-IDEA, Caracas,
Venezuela,
2Laboratorio de Cultivo de Tejidos y Biología de Tumores, Instituto de Biología
Experimental, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.
Palabras clave: cáncer; microbiota; disbiosis; genotoxinas; microbioma.
Resumen. El cuerpo humano está expuesto continuamente a microorga-
nismos tanto fijos como transitorios, así como sus metabolitos tóxicos, lo cual
puede conducir a la aparición y progresión del cáncer en sitios distantes al
hábitat particular de cada microbio. Diversos estudios científicos han hecho
posible entender la relación estrecha que existe entre microbioma y cáncer, ya
que los componentes del primero, al tener la capacidad de migrar a diferentes
zonas del cuerpo, pueden contribuir al desarrollo de diversas enfermedades cró-
nicas. Los estudios de metagenómica sugieren que la disbiosis, en la microbiota
comensal, está asociada con trastornos inflamatorios y varios tipos de cáncer,
los cuales pueden ocurrir por sus efectos sobre el metabolismo, la proliferación
celular y la inmunidad. La microbiota puede producir el cáncer cuando existen
condiciones predisponentes, como en la etapa inicial de la progresión tumoral
(iniciación), inestabilidad genética, susceptibilidad a la respuesta inmune del
huésped, a la progresión y la respuesta a la terapia. La relación más estrecha,
entre el microbioma y el cáncer, es a través de la desregulación del sistema
inmune. En este trabajo revisamos las actuales evidencias sobre la asociación
entre la microbiota y algunos tipos de cáncer como el cáncer gástrico, colorrec-
tal, próstata, ovario, oral, pulmón y mama.
408 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
Cancer and Microbiota.
Invest Clin 2021; 62 (4): 407-440
Key words: cancer; microbiota; dysbiosis; genotoxins; microbiome.
Abstract. The human body is continuously exposed to both fixed and tran-
sient microorganisms, as well as their toxic metabolites, which can lead to the
appearance and progression of cancer at sites distant from the particular habi-
tat of each microbe. Various scientific studies have made it possible to under-
stand the close relationship that exists between the microbiome and cancer,
since the components of the first, having the ability to migrate to different ar-
eas of the body, can contribute to the development of various chronic diseases.
Metagenomics studies suggest that dysbiosis, in the commensal microbiota, is
associated with inflammatory disorders and various types of cancer, which can
occur due to their effects on metabolism, cell proliferation, and immunity. The
microbiota can cause cancer when predisposing conditions exist, such as in the
initial stage of tumor progression (initiation), genetic instability, susceptibility
to host immune response, progression, and response to therapy. The closest
relationship between the microbiome and cancer, is through the dysregulation
of the immune system. In this work, we review the current evidence on the as-
sociation between the microbiota and some types of cancer such as gastric,
colorectal, prostate, ovarian, oral, lung and breast cancer.
Recibido: 07-11-2020 Accepted: 28-06-2021
INTRODUCCIÓN
El cáncer es la segunda causa de muer-
te en el mundo, pero las tasas de supervi-
vencia están mejorando para muchos tipos
de cáncer gracias a las mejoras en la detec-
ción, los marcadores y los tratamientos (1).
La microbiota, integrada principalmente
por bacterias (Tabla I), virus (Tabla II) y
hongos (Tabla III), habita en todas las ba-
rreras superficiales del organismo, mientras
que el microbioma humano es el conjunto
de genes de los microorganismos presentes
en nuestro organismo. En el contexto del
cáncer, se ha demostrado que algunas bac-
terias específicas están involucradas en el
proceso de carcinogénesis, ello debido a sus
efectos sobre el metabolismo, la prolifera-
ción celular, la inflamación y la inmunidad.
Los estudios apoyan que la microbiota pue-
de afectar el riesgo de desarrollar cáncer, ya
que puede regularlo a nivel de la iniciación,
inestabilidad genética, susceptibilidad a la
respuesta inmune del huésped, progresión
y respuesta a la terapia antitumoral (2).
La microbiota también se ha implicado en
la modulación de la eficacia y la toxicidad
de la terapia contra el cáncer, incluida la
quimioterapia y la inmunoterapia (3). En
general, en el humano, el microbioma bac-
teriano es predominante y de gran influen-
cia sobre la salud. El número de bacterias
que habita en el organismo humano es del
orden de 1014, con una magnitud mayor al
número de nuestras células que se calcula
en 1013.
Cáncer y Microbiota 409
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
TABLA I
BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.
Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama
Microorganismo /
Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T
Bacterias
Acidovorax
Acinetobacter
Acinetobacter baumanii
Actinobacteria
Actinobaculum schaalii
Actinomyces oris
Actinomyces sp
Actinomycetales
Akkermansia
Alkaliphilus
Alphaproteobacteria
Anaerococcus
Anaerococcus lactolyticus
Anaerococcus obesiensis
Atopobium
Bacilli
Bacteroides
Bacteroides fragilis
Bergeriella denitrificans
Bifidobacterium
Brevundimonas
Bulleidia spp
Butyrivibrio
Cándida albicans
Capnocytophaga
Capnocytophaga gingivalis
Carnobacterium
Chlamydia trachomatis
Clostridium
Clostridium coccoides
Clostridium leptum
Coleohominis
Comamonas
Cornebacterium
410 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama
Microorganismo /
Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T
Bacterias
Coprococo
Corynebacterium
Cronobacter
Enterobacter
Enterococcus faecalis
Enterococcus spp
Epsilonproteobacteria
Escherichia coli
Eubacteria
Faecalibacterium
Fusobacteria
Fusobacterium nucleatum
Gardnerella
Gardnerella vaginalis
Gemella
Geobacillus
Granulicatella adiacens
Helicobacter pylori
H. influenza
Haemophilus
Haemophilus
parainfluenzae
Helicobacteriaceae
Kingella
Klebsiella
Klebsiella pneumoniae
L. fleischmannii
L. rossias
Lachnospira
Lachnospiraceae
Lactobacillus
Lactococcus
Lentisphaerae
Leptothrix
TABLA I. CONTINUACIÓN
BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.
Cáncer y Microbiota 411
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama
Microorganismo /
Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T
Bacterias
Leptotrichia
Leuconostoc spp
Micoplasma
Mycobacterium tuberculosis
N. Subflava
Neisseria,
Neisseria gonorrhoeae
Nitrospirae
Ochrobactrum
Paenibacillus
Parvimonas
Peptococcus
Peptostreptococcus
Planctomycetes
Polaromonas
Porphyromonas
Porphyromonas gingivalis
Porphyromonas spp
Prevotella
Prevotella pallens
Prevotella melaninogenica
Propionibacterium
Propionicimonas
Propionimicrobium
lymphophilum
Proteobacteria
Proteus mirabilis
Pseudomonas spp
Rhodoferax
Ruminococcus
Shigella flexneri
S. gordonii
S. mitis
S. oralis
TABLA I. CONTINUACIÓN
BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.
412 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
TABLA I. CONTINUACIÓN
BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.
Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama
Microorganismo /
Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T
Bacterias
S. salivarius
S. sanguinis
S. mutans
S. yanoikuyae
S. pyogenes
Salmonella entérica
Serratia spp
Sneathia
Sphingomonas
Spirochaetes
Staphylococcus
Staphylococcus epidermidis
Streptococacceae
Streptococci
Streptococcus anginosus
Streptococcus mitis
Streptococcus sinensis
Streptococcus α hemolíticos
Streptomyces
T. pallidum
Tenericutes
Tepidimonas
Treponema denticola
Treponema pallidum
Trichomonas vaginalis
Ureaplasma parvum
Ureaplasma urealyticum
Varibaculum cambriense
Veillonella
Veillonella denticariosi
Veillonella párvula
Verrucomicrobia
Weisella spp
N: tejido normal, T: tejido tumoral.
Cáncer y Microbiota 413
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
TABLA II
VIRUS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.
Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama
Microorganismo /
Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T
Virus
Citomegalovirus
Flaviviridae
Hepadnaviridae
Herpesviridae
(HPV4,8,5,6A,6b)
Polyomaviridae
Poxviridae
Retroviridae
virus del papiloma humano (VPH)
VHP 16,18,2,4,5,6b,7,10,
32,48,49,50,60,54,92 16
101,128,129,131,132,41,
88,53,103
virus de la inmunodefi-ciencia
humana (VIH)
virus del herpes simple
humano tipo 2
N: tejido normal, T: tejido tumoral.
TABLA III
CUADRO DE HONGOS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCER.
Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama
Microorganismo/Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T
Hongos
Acremonium
Alternaria
Cladophialophora
Cladosporium
Geotrichum
Malassezia
microsporidios Pleistophora
Pneumocystis
Rhizomucor
Rhodotorula
Levaduras
Candida
N: tejido normal, T: tejido tumoral.
414 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
Si bien no se han logrado estimar con
exactitud estas cifras, hoy en día se conoce
que millones de bacterias están jugando un
papel esencial en la regulación de numero-
sos procesos fisiológicos: fabrican vitami-
nas entre ellas B12, K y folatos encargadas de
mantener sanas nuestras neuronas, interve-
nienen en los procesos de coagulación de
la sangre, nos defienden contra organismos
nocivos, enseñan al sistema inmunológico a
distinguir entre aliados y enemigos y produ-
cen serotonina.
En el organismo podemos encontrar la
microbiota en todos los órganos y sistemas
del cuerpo humano (4). El objetivo de esta
revisión es dar a conocer el papel que desem-
peña la microbiota en los cánceres: gástrico,
colorrectal, de próstata, de ovario, oral, de
pulmón y de mama; así como fundamentar
las evidencias, que sugieren que la microbio-
ta regula funciones del huésped a través de
metabolitos y factores secretados.
Microbiota normal gástrica del humano
El estómago fue considerado como un
órgano estéril sin una flora normal y con
una microbiota transitoria, asociada con la
ingestión de comida. Se pensaba que, debi-
do a las secreciones gástricas, ningún mi-
croorganismo podría sobrevivir debido a las
condiciones ácidas del medio. Tiempo des-
pués, se visualizaron por primera vez unos
bacilos Gram negativos, con forma de espi-
ral, los que actualmente conocemos como
Helicobacter pylori. El hecho de que esta
bacteria pueda sobrevivir en el estómago,
llevó a pensar que otras bacterias también
se puedan adaptar a las condiciones adversas
del estómago. La metagenómica, ha logrado
estudiar este nicho ecológico, comprobando
que no solo H. pylori puede estar presente
en el estómago (5). Los filotipos más abun-
dantes en el estómago que suponen un 97%
de las secuencias son: Proteobacteria: (Neis-
seria, Haemophilus spp, Bergeriella denitrifi-
cans, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter
baumanii, Epsilonproteobacteria, Helicobac-
teriaceae) Firmicutes: (Lachnospiraceae,
Bacilli, Lactobacillus coleohominis, Strepto-
cocacceae, Streptococcus sinensis) Bacte-
roidetes: (Porphyromonas spp Prevotella pa-
llens) Actinobacteria Actinomycetales, grupo
TM7, Bulleidia spp (6).
Microbiota en el cáncer gástrico humano
La microbiota gástrica se ha conside-
rado durante mucho tiempo un factor im-
portante, que contribuye al desarrollo del
cáncer. La secreción de ácido gástrico dis-
minuye en pacientes con atrofia de la muco-
sa. Esto reduce la inhibición ácida del creci-
miento bacteriano, con un excesivo aumento
de bacterias en el estómago. La influencia de
enzimas bacterianas, aumenta la producción
de compuestos N-nitrosos en el estómago,
causando daños en el ADN y metilación de
las células epiteliales, promoviendo la car-
cinogénesis de la mucosa gástrica (7). Los
estudios en modelos animales, apoyan firme-
mente el papel fundamental de la microbiota
en el desarrollo del cáncer gástrico. Un au-
mento en el pH luminal es común en condi-
ciones precancerosas y en el cáncer gástrico,
y provoca alteraciones de la composición de
la microbiota gástrica. En los pacientes con
cáncer gástrico, en la microbiota del estó-
mago, estuvieron predominantes Veillonella,
Haemophilus, Streptococci, Lactobacillus,
Prevotella y Neisseria (8).Otros estudios su-
gieren que las alteraciones de la microbiota
gástrica ocurren bajo la influencia del pH.
Los compuestos N-nitrosos, que consisten
en N-nitrosaminas y N-nitrosamidas, son po-
tentes carcinógenos (9). Los seres humanos
están expuestos a compuestos N-nitrosos de
la dieta, el humo del tabaco y otras fuentes
ambientales. La mayor exposición a estos
compuestos N-nitrosos exógenos se ha rela-
cionado con una mayor incidencia de cáncer
gástrico. La cantidad de formación endógena
de compuestos N-nitrosos, es mucho mayor
que la formación exógena donde el nitrito es
un precursor de los compuestos N-nitrosos
endógenos (10). La citocromo-cd1-nitrito
reductasa bacteriana cataliza la conversión
de nitrito en nitrosaminas en presencia de
Cáncer y Microbiota 415
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
aminas secundarias. En pacientes con cán-
cer gástrico, la concentración de nitrito en
el jugo gástrico puede aumentar hasta 107,6
µmol/L.
La reducción de la producción de ácido,
induce un crecimiento excesivo de bacterias
en el estómago. Estas bacterias contienen
tanto nitrato reductasa como nitrito reduc-
tasa, que catalizan la reducción de nitrato y
nitrito, respectivamente. Algunas bacterias
tienen una tasa diferencial en la reducción
de nitratos y la reducción de nitritos. Veillo-
nella párvula y Haemophilus parainfluenzae
tienen una mayor capacidad de reducción
de nitratos que de reducción de nitritos, lo
cual aumenta la acumulación de nitritos en
el jugo gástrico (11). Las bacterias oxidan-
tes del amoníaco poseen amoniaco monooxi-
genasa e hidroxilamina oxidorreductasa que
catalizan la producción de nitrito a partir de
amoníaco en condiciones aeróbicas. Las bac-
terias oxidantes del amoníaco incluyen prin-
cipalmente especies del filo de Planctomyce-
tes (12) y el filo de Nitrospirae (13).
Microbiota normal del colon humano
El microbioma intestinal ha sido reco-
nocido como el “segundo genoma” de los
humanos estimándose que contiene más de
100 veces los genes del genoma humano y
realiza funciones notables para la salud hu-
mana (14). El tracto gastrointestinal huma-
no está colonizado por una comunidad com-
pleja y diversa, compuesta por billones de
microorganismos individuales que compren-
den 1014 especies heterogéneas de bacterias,
virus, arqueas y hongos (15); su microbiota
es la mejor investigada y usada como mode-
lo para comprender las interaciones entre el
área afectada y su microbioata. Sus principa-
les phyla son: Firmicutes, Bacteriodetes, Acti-
nobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Ve-
rrucomicrobia, Tenericutes y Lentisphaerae,
y los géneros principales son Bacteroides,
Clostridium, Faecalibacterium, Eubacterium,
Ruminococcus, Peptococcus, Peptostrepto-
coccus, Lactobacillus, Streptococcus, Strep-
tomyces y Bifidobacterium (16). En el intes-
tino, la microbiota del colon y el recto se
caracteriza por ser la más numerosa y diver-
sa, con una densidad microbiana que supone
hasta 1 a 2 kg de nuestro peso corporal; su
composición depende de factores endógenos
(genéticos) y factores exógenos ambienta-
les, como la dieta y el estilo de vida.
La microbiota intestinal puede produ-
cir o transformar moléculas que son funda-
mentales para mantener la salud del orga-
nismo, al intervenir en la modulación del
metabolismo del huésped, el mantenimiento
de la integridad de la barrera intestinal, la
produccion de xenobioticos en el metabolis-
mo de medicamentos ocurre a través de la
producción de especies reactivas de oxigeno
originando hipometilacion e inestabilidad
de microsatelites. También favorece la for-
mación de ‘Aductos’ de ADN, depurinacion
y aneuploidía, la protección contra los pató-
genos gastrointestinales y la modulación del
sistema inmunitario del huésped (17-19).
Así mismo, la microbiota al ser metabólica-
mente activa, ejerce sus efectos beneficiosos
al producir toxinas para destruir cepas pa-
tógenas de especies similares, mediante la
alteración del pH del medio ambiente local
(20), metabolizando nutrientes clave para
eliminar a sus competidores (21), mante-
niendo la integridad de la mucosa y el epite-
lio (22,23) y activando el sistema inmunita-
rio del huésped (24).
Microbiota en el cáncer colorrectal (CCR)
Los cambios provocados en la composi-
ción de la microbiota del colon y recto, pue-
den conducir a un estado denominado “dis-
biosis”, caracterizado por un desequilibrio
de la comunidad bacteriana comensal o be-
neficiosa, lo que origina un estado inflama-
torio, y aumentan el riesgo de padecer enfer-
medades, entre las que se destaca el cáncer.
Además, los microbios pueden estimular la
transformación al afectar la estabilidad ge-
nómica, la resistencia a la muerte celular
y la proliferación; ya que muchas bacterias
han desarrollado mecanismos para alterar
el ADN, en su competencia por eliminar a
416 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
los competidores y sobrevivir en el mundo
microbiano. Estos factores defensivos en las
bacterias, pueden conducir a eventos muta-
cionales que contribuyen a la carcinogénesis
u otras patologías en sitios distantes del in-
testino (25,26).
Una característica común de muchas
enfermedades en las que la microbiota con-
tribuye a la progresión del daño que causa
en las capas mucosas o epiteliales de los ór-
ganos, lo que permite que productos o meta-
bolitos bacterianos entren en compartimen-
tos que están normalmente separados de los
microbios. Por tanto, se puede desencadenar
una respuesta inflamatoria crónica local,
en un tejido lesionado con flujo constante
de microbios infiltrantes y sus productos.
En el CCR, la barrera epitelial se rompe por
efecto de las toxinas de los microorganis-
moa, dejando expuesto al tejido conjuntivo
(mucosa) (27) convirtiéndolo en un intes-
tino disbiótico que afecta negativamente el
metabolismo del huésped, altera tanto sus
funciones intestinales y como su sistema
inmunitario, lo que puede desencadenar el
crecimiento tumoral (16), relacionando la
disbiosis gastrointestinal con tumores loca-
les y distantes.
Hay evidencia de que los patógenos
microbianos controlan aproximadamente
el 20% de la tumorigénesis y un mayor nú-
mero de neoplasias que están asociadas con
un desequilibrio comensal microbiano (28).
Estos pueden expandirse y liberar una gran
cantidad de toxinas que inducen la ruptu-
ra del ADN del huésped, lo que contribuye
a la inestabilidad genómica, el inicio de un
tumor y la consecuente progresión del cán-
cer (29,30). Estudios preclínicos realizados
con modelos de ratones libres de gérmenes,
demostraron que el microbioma intestinal
puede afectar profundamente la génesis y la
progresión del cáncer a partir de diferentes
mecanismos (31).
La proteína CagA, producida por H.
pylori fue la primera proteína bacteriana que
se vio involucrada en el cáncer humano (32).
H. pylori es una bacteria Gram negativa que
coloniza el epitelio gástrico humano de apro-
ximadamente 50% de la población mundial.
Esta bacteria fue clasificada como un carci-
nógeno humano tipo 1 por la agencia inter-
nacional para la investigación en cáncer de
la OMS (33) y junto a los virus de la hepatitis
B y C y al virus del papiloma humano, es uno
de los 4 agentes infecciosos que causan más
de 90% de los cánceres asociados a infeccio-
nes y se ha vinculado a pólipos y al adenocar-
cinoma de colon. Se ha considerado que el
aumento en el riesgo de neoplasias colónicas
en individuos infectados por H. pylori parti-
cularmente la cepa CagA positiva, se relacio-
na con la mayor producción de gastrina, des-
encadenada por esta bacteria, que ocasiona
una hipergastrinemia, la cual constituye el
principal mecanismo propuesto para expli-
car el desarrollo de estas neoplasias (34).
Por otra parte, H. pylori ejerce un efecto es-
timulador de la secreción de gastrina por las
células G, debido a la producción excesiva
de citoquinas proinflamatorias, amoníaco y
factores de crecimiento como TGF-α y EGF.
La gastrina tiene actividad trófica en ciertas
células gástricas, con producción de pólipos
gástricos y de tumores neuroendocrinos.
Este mecanismo es el que se ha invocado
para el desarrollo de neoplasias benignas y
malignas del colon. Se ha demostrado que
la gastrina se relaciona con niveles elevados
de mediadores inflamatorios como COX-2 e
IL-8, que podrían contribuir al desarrollo de
cáncer de colon. H. pylori aumentaría la ex-
presión de COX-2 mediante el aumento de
citoquinas proinflamatorias y el aumento en
los niveles de gastrina. El efecto final de esto
sería el aumento en la angiogénesis, en la
proliferación y en la mutagénesis de las cé-
lulas de la mucosa colónica y la disminución
en su apoptosis, eventos estos relacionados
con la carcinogénesis (35).
Por otro lado, existe la posibilidad de
que H. pylori actúe directamente en la mu-
cosa del colon para promover el desarrollo
de alteraciones neoplásicas. Un estudio ex-
perimental “in vitro” demostró que los li-
popolisacáridos (LPS) de H. pylori, que son
Cáncer y Microbiota 417
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
el mayor constituyente de su membrana ex-
terna, pueden interferir con los sistemas de
reparación del ADN en células del colon, lo
cual puede causar genotoxicidad e influir en
el desarrollo de cáncer. Se demostró que el
aumento en la producción celular de óxido
nítrico (NO), un conocido mediador de la
carcinogénesis por inflamación crónica en
respuesta a los LPS de H. pylori, tiene un pa-
pel central en este proceso de genotoxicidad
(36). El efecto carcinogénico del NO en cé-
lulas del colon, podría darse mediante la in-
hibición de las enzimas reparadoras del ADN
y las proteínas efectoras proapoptóticas,
mediante la nitrosilación de sus residuos de
tirosina y cisteína, como se ha evidenciado
en células del sistema gastrointestinal (37).
El principal mecanismo, respaldado por múl-
tiples investigaciones, tiene que ver con la
hipergastrinemia secundaria a la infección
por H. pylori, la cual sería la desencadenante
de las alteraciones neoplásicas colónicas en
esta infección.
No se ha demostrado hasta el presente,
una asociación directa de tipo causal entre
H. pylori y el cáncer de colon. Existe la posi-
bilidad de que H. pylori pueda ser uno de los
factores multifactoriales en el proceso que
lleva al desarrollo de CCR. (38). En estudios
realizados en cultivos celulares y modelos
animales, se evaluó la capacidad de poblacio-
nes de la microbiota que pudieran afectar la
replicación e integridad del ADN del huésped
(39,40), tales como toxinas producidas por
Escherichia coli, colibactinas codificadas por
el locus pks y la citotoxina (CDT), las cuales
presentan actividad de ADNasa, liberada en
la proximidad del epitelio gastrointestinal,
provocando roturas de la doble cadena de
ADN de las células epiteliales del huésped,
promoviendo la detención transitoria en la
fase G2/M del ciclo celular, permitiendo la
aparición de mutaciones y conduciendo a
la formación de tumores (41). Igualmente,
Shigella flexneri, bacteria patógena intes-
tinal que secreta las enzimas inositol fosfa-
to fosfatasa D (IpgD) y cisteína proteasa A
(VirA), induciendo la degradación de la p53
de las células del huésped, interfiriendo con
la respuesta al daño del ADN, y aumentando
la probabilidad de introducir mutaciones en
las células infectadas (42).
Por otra parte, las bacterias intestina-
les pueden modular las vías celulares prolife-
rativas y de supervivencia de varios huéspe-
des que contribuyen al cáncer. La proteína
CagA derivada de H. pylori, la adhesina FadA
de Fusobacterium nucleatum y la toxina MP,
metaloproteinasa de Bacteroides fragilis,
son capaces de interactuar directa o indi-
rectamente con la E-cadherina epitelial del
huésped, ocasionando una alteración de las
uniones intercelulares, desregulando la se-
ñalización de β-catenina, desencadenando a
su vez la proliferación celular y la potencial
transformación cancerígena de las células
del huésped (43). Igualmente, la proteína
de Salmonella enterica A (AvrA), que pue-
de translocarse en las células del huésped y
activar la β-catenina a través de la actividad
intrínseca de la desubiquitinasa (44) o des-
regularizar la vía de β-catenina, en presencia
de otros factores de virulencia liberados en
el medio intestinal extracelular, desencade-
nando las rutas de MAPK y AKT igual que
CagA de H. pylori (45,46).
Las bacterias patógenas también pue-
den afectar indirectamente la tumorigénesis
del huésped, ya sea, a través de la generación
del estrés oxidativo, que conduce a mutacio-
nes genómicas celulares (47,48), o bien a
través de un aumento de la inflamación o la
inhibición de la respuesta inmune del hués-
ped, ayudando al escape inmunitario del tu-
mor (49). Así, H. pylori o Bacteroides fragilis
son capaces de activar la espermina oxidasa
del huésped, que a su vez genera peróxido de
hidrógeno con una acumulación de especies
reactivas de oxígeno (ROS), induciendo a su
vez daños en el ADN (50,51). Por otra parte,
el Enterococcus faecalis produce superóxido
extracelular que es capaz de difundirse en
las células del huésped y la acumulación de
especies reactivas en el medio, aumenta la
posibilidad de mutaciones del ADN celular
del huésped (52), y el Bacteroides fragilis
418 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
enterotoxigénico (ETBF), genera una toxina
que conduce a la promoción y progresión del
CCR (53) y que puede inducir una variedad
de respuestas potencialmente pro-tumori-
génicas, que incluyen la escisión de E-cad-
herina, la activación de la señalización de
β-catenina, la estimulación de la vía NF-κB
y la inducción de respuestas inmunes Th17
(54,55). Estos hallazgos son clínicamente re-
levantes, ya que el aumento de la infiltración
de células Th17 y la colonización de ETBF
en tumores de colon, se correlacionan con la
progresión tumoral (56). En un estudio, se
demostró que las fusobacterias promueven
la tumorigénesis de colon al unirse a la E-
cadherina en las células tumorales, a través
de su proteína adhesina FadA, promoviendo
la estimulación del crecimiento de las célu-
las cancerosas, así como la capacidad de las
bacterias para invadir el tejido vecino, origi-
nando una respuesta inmune y estimulando
el desarrollo del cáncer (57).
Las bacterias también pueden inducir
la formación del cáncer originando un blo-
queo de los efectores inmunes que inhiben
normalmente la tumorigénesis. Fusobacte-
rium nucleatum inhibe a las células Natural
Killer (NK) del huésped, a través de un me-
canismo mediado por el factor de virulen-
cia bacteriana Fap2, que interactúa directa-
mente con TIGIT, originando la inhibición
de la citotoxicidad por parte de las células
NK (52).
Ciertas especies microbianas pueden
interferir con el metabolismo de las hormo-
nas del huésped. Esto ha sido estudiado am-
pliamente, en la relación entre la secreción
bacteriana de las enzimas β-glucuronidasa
y el aumento de la biodisponibilidad de las
hormonas estrogénicas del huésped. En la
disbiosis intestinal, un aumento de las bacte-
rias secretoras de la enzima β-glucuronidasa,
tales como Clostridium leptum y Clostridium
coccoides, induce a que dicha enzima des-
conjugue los estrógenos catabolizados por
el hígado, permitiendo unirse y activar a los
receptores de estrógenos expresados por las
células diana (58), promoviendo así la proli-
feración celular en los tejidos que responden
a los estrógenos, como el endometrio (59) y
aumentando el riesgo de desarrollar cáncer
de mama. Lo anterior, corrobora estudios
que señalan que la composición de micro-
biota intestinal de las mujeres con cáncer
de mama difiere de los controles sanos (60).
El estrés ambiental actúa causando altera-
ciones del ADN de las células huésped im-
plicadas en el desarrollo del cáncer. Sobhani
I. y col., en el 2019, estudiaron la capacidad
estresante de la disbiosis intestinal asociada
a CCR, como un agente causal de las altera-
ciones del ADN del huésped. La naturaleza
epigenética de estas alteraciones, se investi-
gó en humanos y en ratones. Se monitorea-
ron ratones libres de gérmenes que recibie-
ron muestras fecales de pacientes normales
o con CCR (61). Se observó que la microbio-
ta asociada al CCR indujo un mayor número
de genes hipermetilados en la mucosa del
colon con respecto a los receptores de mi-
crobiota de controles sanos. Varios promoto-
res de genes, incluidos los promotores SFRP
1, 2, 3, PENK, NPY, ALX4, SEPT9 y WIF1 se
encontraron hipermetilados en CCR, pero
no en los tejidos normales. Además, los nive-
les de metilación en sangre del gen 3 (Wif1,
PENK y NPY) se mostraron estrechamente
asociados con la disbiosis por CCR. En esta
investigación se encontró que la microbiota
de pacientes con CCR contenía mayores pro-
porciones de Fusobacterium, Parvimonas,
Butyrivibrio, Gemella, Fusobacteria y Akker-
mansia en contraste con proporciones más
bajas de Ruminococcus, Bifidobacterium, Eu-
bacteria y Lachnospira, en comparación con
la microbiota de control humano. Similares
resultados fueron obtenidos de dos metaná-
lisis (62,63). Además, este estudio, confirmó
la hipótesis de que la especie Parvimonas
micra es más abundante en la microbiota
de aquellos pacientes que presentan un alto
índice de genes metilados, analizados por el
ARN 16s y luego utilizando un análisis del
metagenoma (61).
Cáncer y Microbiota 419
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
Microbiota normal en la próstata
del humano
En la próstata se encuentran las bac-
terias Escherichia coli, Enterococcus spp.,
Streptococcus, Staphylococcus, Corynebac-
terium y Gardnerella., Pseudomonas spp.,
Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Serratia
spp., Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia tra-
chomatis y Treponema pallidum, el virus del
papiloma humano (VPH), el virus del herpes
simple humano tipo 2, el virus de la inmu-
nodeficiencia humana (VIH) y el citomega-
lovirus.
Microbiota en el cáncer de próstata
El cáncer de próstata (CaP), en muchos
países, es la neoplasia maligna más común
entre los hombres. Dado que la mayoría de
los tejidos precancerosos y cancerosos mues-
tran signos de inflamación, se ha planteado
la hipótesis de que la prostatitis bacteriana
crónica, es una posible etiología. Sin embar-
go, establecer una relación causal entre la
inflamación microbiana y el CaP, requiere un
análisis exhaustivo del microbioma prostáti-
co (64,65). Utilizando el análisis del meta-
genoma y el metatranscriptoma de tumores
de próstata y tejidos benignos adyacentes, se
evaluaron 65 muestras de pacientes con un
promedio de edad de 68,4 años que habían
sido sometidos a una prostatectomía radical.
Los géneros más abundantes encontrados en
estos pacientes fueron Escherichia, Propio-
nibacterium, Acinetobacter y Pseudomonas,
que constituyen el núcleo del microbioma
de próstata. La composición de estos géne-
ros no fue diferente entre lo encontrado en
el tumor y el tejido benigno adyacentes, así
como entre los diferentes grados del tumor.
Por otra parte, en experimentos “in vitro”, se
ha demostrado que los géneros Escherichia y
Propionibacterium, estimulan la progresión
de CaP (66,67).
En un estudio realizado en la microbio-
ta de las secreciones prostáticas (SP) de pa-
cientes con cáncer o hiperplasia prostática
benigna (HPB), se halló que los 75 pacien-
tes diagnosticados con cáncer de próstata,
mostraron que las SP tenían abundantes
bacterias como Bacteroidetes, Alphaprotco-
neobacteria, Firmicutes, Lachnospiraceae,
Propionicimonas, Sphingomonas y Ochro-
bactrum, que podrían estar involucradas en
la progresión del CaP. La presencia de estos
microorganismos fue menor en comparación
con el grupo HPB. La presencia de Escheri-
chia coli en el grupo de CaP fue significati-
vamente menor en la orina en comparación
con SP y el líquido seminal, mientras que el
número de Enterococcus fue significativa-
mente más alto en el líquido seminal, con
respecto a la orina y a las SP. Las Propioni-
cimonas pertenecen a Propionibacterineae,
que son las principales bacterias anaeróbi-
cas en las SP de pacientes con prostatitis. La
Ochrobactrum es un patógeno oportunista,
observándose que la cantidad de Ochrobac-
trumen en las SP de pacientes con CaP fue
mucho mayor en comparación con HPB, lo
que sugiere la disfunción inmune de estos
pacientes. Esto implica que los esfuerzos
para suprimir el crecimiento de Ochrobac-
trum podrían ser de gran beneficio en la pre-
vención del desarrollo del CaP (68).
Muchos microorganismos patógenos
pueden inducir reacciones inflamatorias
asintomáticas y sintomáticas en la próstata,
incluyendo Escherichia coli (69), Pseudomo-
nas spp. (70), Neisseria gonorrhoeae (71),
Chlamydia trachomatis (72) y Trichomonas
vaginalis (73). Por otra parte, la protatitis
crónica (PCr) y CaP están asociados con el
microbioma, lo que podría revelar una cone-
xión con microorganismos involucrados en
estas patologías. Se estudió el microbioma
en el líquido prostático de 59 pacientes con
altas concentraciones de PSA (> 4 ng/mL) y
su asociación con el CAP, antes de la biopsia
de próstata. Se evaluaron los perfiles micro-
bianos de líquido prostático de 32 pacientes
con CaP y 27 pacientes sin cáncer de prós-
tata (NCaP) determinados por la biopsia.
Para estudiar más a fondo las diferencias en
las especies microbianas entre los dos gru-
pos, los autores exploraron las diferencias
en las especies microbianas específicas. Las
420 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
proporciones de Alkaliphilus, Enterobacter,
Lactococcus, Cronobacter, Carnobacterium,
Streptococcus, Paenibacillus y Geobacillus
mostraron una diferencia significativa en los
grupos bacterianos presentes entre CaP y el
grupo de NCaP (p<0.05). Además, algunas
de las diferentes especies microbianas en los
dos grupos fueron evolutivamente similares,
como Lactococcus, Streptococcus y Entero-
coccus (74). Otro estudio, analizó la com-
posición de la microbiota urinaria de 129
pacientes, antes de la biopsia de la prósta-
ta. Sesenta y tres pacientes tenían tumores
benignos, 61 tumores malignos y 5 tenían
tumores que inicialmente eran benignos,
pero progresaron a cáncer. Los resultados
señalaron que las microbiotas urinarias de
todos los participantes eran casi equivalen-
tes, compuestas por alrededor de sesenta
especies, dominadas por los géneros Coryne-
bacterium, Staphylococcus, Streptococcus y
Gardnerella. Sin embargo, la presencia de un
grupo de bacterias tales como Streptococcus
anginosus, Anaerococcus lactolyticus, Anae-
rococcus obesiensis, Actinobaculum schaalii,
Varibaculum cambriense y Propionimicro-
bium lymphophilum fue más frecuentemente
asociada con cáncer. Todas estas especies es-
tán implicadas en las infecciones urogenita-
les, incluyendo prostatitis (75,76). Por otra
parte, estudios encontraron otros patógenos
como Ureaplasma parvum y Ureaplasma
urealyticum en casos de cáncer y Gardnere-
lla vaginalis en casos de inflamación crónica
moderada a severa de la próstata. Estos da-
tos aportan evidencia sobre la composición
de la microbiota urinario en pacientes con
CaP, además de la presencia de bacterias
proinflamatorias y uropatógenas en pacien-
tes con CaP (77).
Microbiota normal vaginal humana
Está compuesta por: Firmicutes, Bac-
teriodetes, Proteobacteria, Actinobacteria,
Gardnerella, Streptococcus, Staphylococ-
cus, Bifidobacterium, Prevotella, Atopobium
y Sneathia. Bifidobacterium, Enterococcus
spp, E. coli, Micoplasma, Staphylococcus
epidermidis, Lactobacillus spp.
Microbiota en el cáncer de ovario
El carcinoma de ovario (CaO), se asocia
con la mayor mortalidad, que ocurre entre
todas las neoplasias ginecológicas, ocupan-
do el segundo lugar en todo el mundo; a los
5 años del diagnóstico la supervivencia glo-
bal es aproximadamente del 30%. El desarro-
llo de nuevos fármacos en el CaO dependerá,
en gran medida, de la caracterización de la
enfermedad y de la disponibilidad de biomar-
cadores capaces de identificar a las mujeres
que pudieran ser beneficiadas con una nueva
terapia (78).
En estudio realizado sobre el microbio-
ma del CaO, se analizaron 99 muestras de
CaO y de ellas, 20 muestras no cancerosas
de tejido adyacente al tumor, según estudio
de patología y 20 muestras como controles.
Entre la familia de los virus encontrados, un
23% presentó virus con características tu-
morigénicas. Se encontró entre ellos la fa-
milia Retroviridae en su mayor proporción,
seguida de las familias Hepadnaviridae, Fla-
viviridae, Polyomaviridae y Herpesviridae.
Previamente ha sido demostrado que la fa-
milia Papillomaviridae está asociada con
el CaO (79). También se encontraron virus
del papiloma, no solamente del tipo HPV16
y HPV18, sino también otros tipos de HPV
(HPV-2, 4, 5, 6b, 7, 10, 32, 48, 49, 50, 60,
54, 92, 96, 101, 128, 129, 131, 132). En las
muestras de tejido no tumoral adyacentes al
tumor se encontró una mayor proporción de
HPV 41, 58, 53 y 103 en comparación con
las muestras de tumor propiamente dicho.
Además, se detectaron otras familias de vi-
rus tales como Herpesviridae (HHV4, HHV8,
HHV5, HHV6A, HHV6b), Poxviridae, Pol-
yomaviridae y Retroviridae. La población
bacteriana se alteró significativamente en
el tejido tumoral con respecto a la encon-
trada en las muestras adyacentes al tumor y
los controles. Se detectaron dos filamentos
bacterianos predominantes en las muestras
Cáncer y Microbiota 421
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
del CaO examinadas, Proteobacteria (52%)
y Firmicutes (22%). También se detectaron
porcentajes bajos, de Bacteroidetes, Actin-
obacteria, Chlamydiae, Fusobacteria, Spi-
rochaetes y Tenericutes en las muestras de
CaO. También se detectó la presencia, sig-
nificativa de las familias de Proteobacteria
y Firmicutes en las muestras adyacentes al
tumor seleccionado. Así mismo, fue signi-
ficativa la presencia de Proteobacteria, Ac-
tinobacteria, Bacteroidetes y Firmicutes en
las muestras control (80). Con respecto a
hongos asociados con el CaO, se detecta-
ron en todas las muestras, examinadas las
familias Cladosporium, Pneumocystis, Acre-
monium, Cladophialophora, Malassezia y
microsporidios Pleistophora. Las las familias
de Rhizomucor, Rhodotorula, Alternaria,
Geotrichum se encontraron en más de 95%
de las muestras de este tipo de cáncer. Hay
que señalar adicionalmente que también se
detectó Geotrichum en todas las muestras
control. Esto nos señala que Geotrichum es
común en el cáncer y los controles sanos.
Esto sugiere que familias fúngicas pueden
estar más estrechamente asociadas en este
microambiente (80).
Microbiota normal oral en humano
Composición: predominan diferentes
especies de Streptococcus α hemolíticos,
mutans, sanguis. Mitis, salivarius. Acti-
nomyces sp. Bacteroides Fusobacterium. T.
pallidum. Peptococcus, Peptostreptococcus,
Ruminococcus. Mycoplasma, Cándida albi-
cans. Neisserias sp, Lactobacillus.
Microbiota del cáncer oral
El cáncer oral (CaOr) es uno de los 10
cánceres más comunes en el mundo, usual-
mente de mal pronóstico y con un impacto
severo en la calidad de vida de los pacientes
(81). Los factores de riesgo más importan-
tes en este cáncer son múltiples, destacán-
dose el consumo de cigarrillos y el alcohol.
La tasa de supervivencia a los 5 años es de
solo 40 a 50%, debido a la baja respuesta
al tratamiento y a la resistencia a los me-
dicamentos. Dentro de los cánceres orales,
principalmente el carcinoma oral de células
escamosas (OSCC), sigue siendo un proble-
ma importante de salud mundial, por su alta
incidencia y bajas tasas de supervivencia. En
general, se han identificado los principales
factores de riesgo de esta neoplasia maligna,
que en su mayoría están relacionados con el
estilo de vida, aunque alrededor del 15% de
los mismos permanece sin explicación (82).
Por otra parte, estudios realizados, sugieren
que el CaOr puede ser causado por la infec-
ción con virus del papiloma humano de alto
riesgo (VPH) (83). Cuatro phyla comunes
de la cavidad oral, Porphyromonas gingiva-
lis, Fusobacterium nucleatum, Treponema
denticola y Streptococcus anginosus, han
sido identificados como agentes bacterianos
etiológicos potenciales para la carcinogéne-
sis oral. Pueden promover la transformación
celular y la progresión maligna mediante los
mecanismos de: inducción de inflamación
crónica, migración e invasividad, inhibición
de la apoptosis celular, aumento de la proli-
feración celular, supresión del sistema inmu-
ne y producción de sustancias cancerígenas.
En un análisis prospectivo, Hayes y col.
en 2018 (84), estudiaron los géneros bacte-
rianos comensales orales Corynebacterium
y Kingella en 122.004 participantes, de los
cuales, se identificaron 129 casos de pacien-
tes con cáncer de células escamosas de cabe-
za y cuello (HNSCC), en un período de segui-
miento de aproximadamente 3,9 años, con
sus respectivos controles (n=254). Donde se
realizó más frecuentemente el seguimiento
fue en el grupo de fumadores de tabaco con
un mayor consumo de alcohol y que además
eran positivos para el virus oral del papilo-
ma-16 (VPH16). El microbioma no se asoció
con el riesgo de cáncer de HNSCC, ya que la
mayor abundancia de géneros Corynebacte-
rium y Kingella, se asoció con una disminu-
ción del riesgo de este cáncer, debido a que
estos géneros están funcionalmente relacio-
nados con la biodegradación xenobiótica y la
capacidad de metabolizar tóxicos encontra-
dos en el humo del cigarrillo (84). Por otra
422 Arvelo y col.
Investigación Clínica 62(4): 2021
parte, se ha especulado que las bacterias
orales podrían influir en el riesgo del cán-
cer HNSCC en los consumidores de alcohol,
porque varias bacterias comensales pueden
metabolizar el etanol a acetaldehído, que es
un factor cancerígeno. En el análisis, la pro-
porción de casos de HNSCC atribuidos al al-
cohol solo fue de 14,7%, y a la combinación
de tabaco y el alcohol fue del 0,9%, lo que
indica que los riesgos relacionados con el
alcohol según este estudio son moderados.
Además, en el mismo estudio, se encontró
que existe un riesgo de cáncer orofaríngeo
de 22 veces mayor, relacionado con el virus
del papiloma humano VPH-16; por lo cual es
un factor dominante de riesgo para el CaOr
en los portadores de este virus. Sin embargo,
Actinomyces oris y Veillonella denticariosi se
asociaron con un riesgo reducido de cáncer
de faringe y cáncer orofaríngeo con porta-
dores de VPH, lo que nos podría indicar que
estas bacterias orales pueden desempeñar
un papel protector.
Así mismo, la disbiosis oral del micro-
bioma se asocia con enfermedad oral, y po-
tencialmente con enfermedades sistémicas.
En un estudio de 1204 adultos (84), se eva-
luó la relación entre el consumo de cigarri-
llos y el microbioma oral. La composición
general del microbioma oral se diferenció
entre los fumadores actuales y no actuales;
los primeros tenían una baja proporción del
phylo Proteobacterias (4,6%) en compara-
ción con los que nunca fumaron (11,7%).
Los géneros Capnocytophaga, Peptostrepto-
coccus y Leptotrichia, que pertenecen a las
proteobacterias se agotaron, mientras que
Atopobium y Streptococcusse se enriquecie-
ron, en comparación a los que nunca fuma-
ron. El análisis funcional de los metageno-
mas mencionados, mostró que los géneros
bacterianos agotados por fumar estaban re-
lacionados con el metabolismo de xenobió-
ticos (84).
También hay evidencia creciente de un
papel para la disbiosis oral en enfermedades
sistémicas del pulmón (85), tracto digesti-
vo (86) y el sistema cardiovascular (87). El
humo de cigarrillo posee tóxicos que entran
en contacto directo con bacterias orales y,
perturban la ecología microbiana de la boca
a través de efectos antibióticos, privación
de oxígeno u otros mecanismos potencia-
les (88). La pérdida de especies orales be-
neficiosas, debido al tabaquismo, provoca
la colonización de patógenos que en última
instancia, llevan a la enfermedad. Con este
análisis, se observó que el microbioma oral
de los fumadores actuales se diferenciaba
sustancialmente de los no fumadores y los
que dejaron de fumar en el tiempo (ex fuma-
dores). Específicamente; a nivel de phylum,
observamos un agotamiento significativo
de las Proteobacterias y el enriquecimiento
de Firmicutes y Actinobacterias, en compa-
ración con los que nunca fumaron. En este
estudio del microbioma oral humano, ob-
servamos que fumar está relacionado con
la composición general del microbioma oral
y con la abundancia de muchos taxones.
Fumar puede promover un ambiente oral
anaeróbico y una comunidad bacteriana con
capacidades reducidas de degradación xeno-
biótica (89).
Se han identificado vías de señalización
aberrantes en el CaOr, como la inhibición
del receptor del factor de crecimiento epi-
dérmico (EGFR), que ha demostrado ser una
estrategia terapéutica exitosa (90). Mager
y col. en 2005 (91), detectaron 40 especies
orales bacterianas en un grupo de individuos
libres de cáncer y en un grupo de sujetos
con carcinoma oral de células escamosas
(OSCC). Los niveles de tres especies Capno-
cytophaga gingivalis, Prevotella melaninoge-
nica y Streptococcus mitis estaban elevados
en la saliva de los pacientes con CaOr. Estas
tres especies bacterianas se sugirieron como
marcadores de diagnóstico y se descubrió
que predecían el 80% de los casos de cáncer
(91). Nagy y col. en 1998 (92), encontraron
un mayor número de bacterias orales aso-
ciadas con carcinomas de células escamosas
queratinizantes, tales como: Veillonella sp.,
Fusobacterium sp., Prevotella sp., Porphyro-
monas sp., Actinomyces sp., Clostridium
Cáncer y Microbiota 423
Vol. 62(4): 407 - 440, 2021
sp., Haemophilus sp., Streptococcus spp. y
Enterobacteriaceae. Teniendo en cuenta lo
anterior, las bacterias orales observadas con
mayor frecuencia en el CaOr fueron Strep-
tococcus sp., Peptostreptococcus sp., Prevo-
tella sp., Porphyromonasgingivalis y Capno-
cytophaga gingivalis (93-95).
El carcinógeno bacteriano más conoci-
do es H. pylori que tiene un impacto en el
desarrollo del cáncer en el tracto gastroin-
testinal y también se encuentra en la cavidad
oral. Además, se han identificado especies
específicas que se correlacionan fuertemen-
te con el CaOr, como Streptococcus sp.,
Peptostreptococcus sp., Prevotella sp., Fuso-
bacterium sp., Porphyromonas gingivalis y
Capnocytophaga gingivalis. Por otra parte,
se ha demostrado que los patógenos orales
Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas
gingivalis desempeñan un papel importante
en el desarrollo del CCR y el cáncer pancreá-
tico.
Se han propuesto tres mecanismos de
acción con respecto al papel de la microbio-
ta oral en la patogénesis del cáncer: a) la in-
flamación crónica en la que mediadores in-
flamatorios producidos por bacterias causan
o facilitan la proliferación celular, mutagé-
nesis, activación de oncogenes y angiogéne-
sis. Los patógenos periodontales afectan las
concentraciones locales de varias citocinas,
incluidas las interleucinas-1β (IL-1β), IL-6,
IL-17, IL-23, el factor de necrosis tumoral
α (TNF-α) y las metaloproteinasas de matríz
MMP-8 y MMP-9 (96), b), la activación de
NF-κB y la inhibición de la apoptosis celu-
lar. Porphyromonas gingivalis, actúa como
un antiapoptótico mediante la modulación
de varias vías (97). Activando la señalización
antiapoptótica Jak1 / Akt / Stat3, que con-
trola las vías intrínsecas de apoptosis mito-
condrial (98,99), o inactivando la proteína
pro-apoptótica Bad a través de Akt y simultá-
neamente inhibiendo la caspasa-9 indepen-
dientemente de Akt (100). Así mismo, la P.
gingivalis produce unas cisteína-proteinasas
llamadas gingipainas, que pueden escindir
la proenzima MMP-9, transformándola en
su forma activa, y que depende de NF-κB.
La activación de MMP-9 por las gingipaínas
provoca la degradación de la estructura de
la membrana basal, lo que promueve la mi-
gración e invasión de las células malignas
(101), y c) la producción de sustancias por
algunas bacterias que actúan con caracterís-
ticas cancerígenas, tales como especies re-
activas de oxígeno (ROS), especies reactivas
de nitrógeno (RNS), compuestos volátiles de
azufre (VSC) y ácidos orgánicos.
La metabolización del alcohol a acetal-
dehído, producida por los microorganismos,
también juega un papel importante en el
desarrollo del cáncer. Durante una respues-
ta inflamatoria, bajo la influencia de TNF-α,
IL-6 y TGF-β, las células epiteliales e inmu-
nitarias desencadenan especies reactivas
de oxígeno (ROS) y especies reactivas de
nitrógeno (RNS) (102,103). Las bacterias
orales, tales como Porphyromonas gingiva-
lis, Prevotella intermedia, Aggregatibacter
actinomycetemcomitans y Fusobacterium
nucleatum producen compuestos volátiles
de azufre (VSC), tales como sulfuro de hi-
drógeno (H2S), metil mercaptano (CH3SH),
sulfuro de dimetilo ((CH3)2S), y disulfuro de
dimetilo (CH3SSCH3). El sulfuro de hidróge-
no (H2S) es un agente genotóxico conocido y
puede conducir a la inestabilidad genómica
o de mutaciones acumuladas (104). Varias
especies microbianas orales como los estrep-
tococos S. gordonii, S. mitis, S. oralis, S. sa-
livarius, S. sanguinis (105) y las levaduras
Candida poseen la enzima alcohol deshidro-
genasa (ADH), que metaboliza el alcohol a
acetaldehído (106).
Microbiota normal del pulmón
humano
Lo conforman los phylum más comunes
que incluyen los bacteroides, Firmicutes y
Proteobacteria, con los géneros Pseudomo-
nas, Veillonella y Prevotella, Streptococcus,
Fusobacterium, Haemophilus, Porphyromo-
nas. Neisseria.