Invest Clin 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021 https://doi.org/10.22209/IC.v62s2a03
Autor de correspondencia: Irene Stulin. Hospital Centro Médico de Caracas, Caracas, Venezuela.
Correo electrónico: irenestulin@gmail.com
Caracterización clínica, según niveles
de glucemia, de pacientes hospitalizados
por COVID-19: serie de casos
Irene Stulin
1
, Maria Montes de Oca
1,2
, Gabriela Blanco
1
, Laura Sánchez
1
,
Isabel-Carlota Silva
1
, Jennireth Quevedo
1
, Maria Cristina Arvelo
1,2
, Nathalia Valera
1
,
Irene Papa
1
, Santiago Bacci
1
, Fátima de Abreu
1
, Héctor Villarroel
1
, Juan Carlos Catari
1
,
José Luis Lopez
1
, Brigitte Moran
1
, Claudio Cárdenas
1
, Saverio Santucci
1
,
José Luis Viloria
1
, Jerry Gómez
1
, Antonio Martinelli
1
, Eleonora García
1
y Manuel Guzmán
1,2
1
Hospital Centro Médico de Caracas, Caracas, Venezuela.
2
Universidad Central de Venezuela, Facultad de Medicina, Caracas, Venezuela.
Palabras clave: COVID-19; SARS-CoV-2; hiperglucemia.
Resumen. La hiperglucemia con o sin diabetes en pacientes hospitalizados
con COVID-19 se asocia con complicaciones. No existe información del problema
en nuestro entorno. El objetivo del estudio fue comparar las características y
curso clínico intrahospitalario de los pacientes con diagnóstico de COVID-19 que
presentaron o no hiperglucemia durante su hospitalización. Estudio retrospec-
tivo, observacional, de revisión de historias clínicas de pacientes hospitalizados
con COVID-19. Se usó el formulario desarrollado por ISARIC y OMS para recopi-
lar datos. Siguiendo los objetivos glucémicos estándar en pacientes hospitaliza-
dos, se definió como hiperglucemia, al valor en ayunas igual o mayor de 140 mg/
dL. Se incluyeron 148 pacientes, 97 (65,5%) hombres y 51 mujeres (34,5%), con
edad promedio de 64,1±16,1 años, de los cuales 42 (28,4%), refirieron antece-
dente de diabetes, 60 (40,5%) presentaron hiperglucemia intrahospitalaria y 32
(53,3%) de estos casos no reportaron diabetes previa. Los pacientes con hiperglu-
cemia tenían mayor edad, recibieron más corticoides sistémicos (96,6 vs 82,6%;
p=0,01), antibióticos (68,3 vs 44,3%; p=0,01), presentaron mayor alteración en
la oxigenación de ingreso (SpO
2
88,1±11,7% vs 92,8±5,5%, p=0,02; PaO
2
/FiO
2
,
194,4±119,7 vs 270,9±118,3, p<0,001), mayor puntaje de extensión de lesión
pulmonar en la tomografía de tórax (14,9±5,7 vs 11,1±6,3; p<0,001) y mar-
cadores inflamatorios al ingreso más alterados (PCR 6,73±3,61 vs 5,08±4,21;
p<0,01, LDH 342,9±118,4 vs 296,5±161,4; p=0,01 y ferritina 687,7±373,2 vs
542,6±395,3; p=0,01). La mortalidad (34,5 vs 10,7%; p<0,001) y admisión a
la UCI (43,3 vs 7,9%; p<0,001) fue mayor en los pacientes con hiperglucemia.
La hiperglucemia en pacientes hospitalizados por COVID-19 es un marcador de
mayor gravedad y mal pronóstico.
28 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
Clinical characteristics of patients hospitalized with COVID-19
according to glycemia levels: Case series
Invest Clin 2021; 62 (Suppl. 2): 27-42
Key words: COVID-19; SARS-CoV-2; hyperglycemia; diabetes; mortality.
Abstract. Hyperglycemia, with or without diabetes, is associated with
complications in hospitalized patients with COVID-19. There is no informa-
tion regarding this problem in our region. This study was aimed to compare
the characteristics and in-hospital clinical course of patients with a probable
diagnosis of COVID-19, with and without hyperglycemia during the hospital-
ization. This is a retrospective, observational study of clinical records review
of hospitalized patients with COVID-19. The ISARIC-WHO form was used for
data collection. Hyperglycemia was defined as a fasting value ≥140 mg/dL ac-
cording to standard glycaemia targets in hospitalized patients. A total of 148
patients were included, 97 (65.5%) men and 51 (34.5%) women, with a mean
age of 64.1±16.1 years; of which 42/148 (28.4%) patients reported previous
diabetes, 60/148 (40.5%) patients had hyperglycemia during the hospitaliza-
tion and 32/60 (53.3%) of these cases did not report previous diabetes. The
patients with hyperglycemia were older, received more frequently systemic cor-
ticosteroids (96.6 vs 82.6%; p=0.01), and antibiotics (68.3 vs 44.3%; p=0.01),
had worse baseline oxygenation parameters (SpO
2
88.1±11.7%; vs 92.8±5.5%;
p=0.02, PaO
2
/FiO
2
, 194.4±119.7 vs 270.9±118.3; p<0.001), higher total lung
severity score in the chest CT (14.9±5.7 vs 11.1±6.3; p<0.001) and higher lev-
els of baseline inflammatory markers (CRP 6.73±3.61 vs 5.08±4.21; p<0.01,
LDH 342.9±118.4 vs 296.5±161.4; p=0.01 and Ferritin 687.7±373.2 vs
542.6±395.3; p=0.01). Mortality (34.5 vs 10.7%; p<0.001) and admission to
ICU (43.3 vs 7.9%; p<0.001) were higher in patients with hyperglycemia.
Hyperglycemia in hospitalized patients with COVID-19 is a marker of seve-
re disease and poor prognosis.
Recibido: 05-05-2021 Aceptado: 26-06-2021
INTRODUCCIÓN
La pandemia secundaria a la afección
por el virus SARS-CoV-2 que se inició en di-
ciembre del 2019, ha afectado a más de 127
millones de personas en el mundo y ha cau-
sado 2.787.593 millones de muertes hasta
la actualidad (marzo 2021). Los pacien-
tes con enfermedades preexistentes, tales
como diabetes mellitus, hipertensión arte-
rial, obesidad y cáncer, son parte del gru-
po más susceptible a tener complicaciones
(1). Múltiples estudios describen que aque-
llos pacientes con el diagnóstico previo de
diabetes mellitus, tienen mayor probabi-
lidad de hospitalización y complicaciones
relacionadas con la infección por el virus
SARS-CoV-2, así como mayor frecuencia de
ingresos a la unidad de cuidados intensivos
(UCI) (2-5).
Hiperglucemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 29
Vol. 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021
En general, la diabetes mellitus afecta
aproximadamente al 10% de la población
adulta global y estudios observacionales han
informado una prevalencia de hiperglucemia
y diabetes entre el 38 y 40% de los pacientes
hospitalizados por cualquier entidad aguda
(6-7). El consenso sobre hiperglucemia en
pacientes hospitalizados, de la Asociación
Americana de Diabetes (ADA) y la Asocia-
ción Americana de Endocrinólogos Clínicos
(AACE), definió la hiperglucemia de estrés o
relacionada a la hospitalización, como una
concentración de glucosa mayor de140 mg/
dL (7,8 mmol/L), en pacientes sin historia
previa de diabetes (8). Esta hiperglucemia
se acompaña de elevación de citoquinas pro
inflamatorias como el factor de necrosis tu-
moral alfa y las interleuquinas 6, 1B, 8 (IL-
6, IL-1-B, IL-8), las cuales actúan sobre el
receptor de insulina, fosforilando el residuo
de serina, interfiriendo con la señal post re-
ceptor y promoviendo resistencia insulínica
en los tejidos periféricos (9).
Por otra parte, la hiperglucemia presen-
te en los pacientes afectados por COVID-19
con o sin antecedentes de diabetes, se ha
relacionado con elevación de citoquinas in-
flamatorias, resistencia insulínica, y un cur-
so más severo de la enfermedad comparado
con los pacientes normoglicémicos (1-5,10-
15). Adicionalmente, el estrés agudo que
condiciona la liberación de hormonas con-
trarreguladoras, la acción directa del virus
SARS-CoV-2 sobre los receptores de la enzi-
ma convertidora de angiotensina 2 (ACE2),
presente en los islotes pancreáticos y la hi-
perglucemia inducida por el uso terapéutico
de glucocorticoides, son elementos a consi-
derar en la génesis de este problema (9).
Existe información muy limitada en la
literatura local, sobre la prevalencia de hi-
perglucemia con y sin diabetes, la relación
entre los valores glucémicos con la altera-
ción de los diferentes parámetros bioquí-
micos e imagenológicos en los pacientes
hospitalizados por COVID-19, así como su
evolución clínica que permita orientar las
conductas diagnósticas y terapéuticas más
efectivas para enfrentar esta enfermedad
emergente. Por tanto, nuestro estudio buscó
evaluar las características y curso clínico de
los pacientes con diagnóstico de COVID-19,
que presentaron o no hiperglucemia aguda
durante su permanencia en el hospital priva-
do Centro Médico de Caracas.
Pacientes y Métodos
Este es un estudio retrospectivo, ob-
servacional, de revisión de historias clínicas
(serie de casos), de los pacientes hospitaliza-
dos con el diagnóstico clínico de COVID-19
en el Hospital Centro Médico de Caracas,
Venezuela, entre el 1 de marzo y el 30 de
octubre del 2020. El estudio fue aprobado
por el Comité de Bioética de la institución.
Por tratarse de un estudio retrospectivo de
revisión de historias clínicas no se obtuvo el
consentimiento informado de los pacientes.
Recolección de datos
Para la recopilación de los datos se utili-
zó el formulario de informe de caso en papel
(versión CORE en español del 23 de abril del
2020), desarrollado por el estudio ISARIC y
la Organización Mundial de la Salud (OMS),
para su uso en investigaciones del protoco-
lo “Clinical Characterization Protocol UK
(CCP-UK)” (https://isaric.tghn.org/COVID-
19-CRF/). Se recolectó toda la información
de los datos clínicos de los pacientes desde
el momento del ingreso a la institución e in-
formación sobre la clínica que presentaron
los pacientes antes del ingreso hospitalario.
Durante la hospitalización se evaluaron las
medidas de gravedad de la enfermedad y los
resultados de los análisis de laboratorio de
rutina para COVID-19 en tres puntos tem-
porales: el día uno de ingreso al hospital, el
día tres y el día seis. Se realizó un registro de
los tratamientos intrahospitalarios relevan-
tes que recibieron los pacientes, el nivel de
atención requerida (sala de hospitalización
o UCI), así como los detalles del alta o muer-
te en el hospital y los días de hospitalización.
Un equipo de médicos que había trata-
do a estos pacientes, realizó la recopilación
30 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
de los datos y completó el formulario extra-
yendo de los registros médicos el historial
de exposición reciente, antecedentes perti-
nentes, síntomas clínicos, saturación de oxí-
geno por oximetría de pulso (SpO
2
), presión
arterial de oxígeno (PaO
2
), fracción inspira-
da de oxígeno (FiO
2
) requerida, PaO
2
/FiO
2
,
resultados de laboratorio, alteraciones en la
tomografía de tórax (TC), tratamiento y los
desenlaces clínicos. En 115 pacientes (91%)
se realizó al menos una TC, y los datos se
extrajeron después de ser revisados por un
equipo de médicos especialistas en imáge-
nes.
Todas las pruebas de laboratorio se reali-
zaron de acuerdo con las necesidades clínicas
de los pacientes. Los investigadores se comu-
nicaron por teléfono con los pacientes egre-
sados cuando algo no estaba claro o si faltaba
información necesaria para el estudio.
Confirmación del diagnóstico
de COVID-19
La confirmación diagnóstica de CO-
VID-19 se basó en la detección de secuencias
virales específicas, mediante pruebas de am-
plificación de ácidos nucleicos (AAN), con el
resultado positivo de la prueba reacción en
cadena de la polimerasa por transcripción
inversa en tiempo real (rRT-PCR) para el sín-
drome respiratorio agudo moderado a grave
SARS-CoV-2. Estas pruebas fueron procesa-
das en el Instituto Nacional de Higiene Ra-
fael Rangel (INHRR), siguiendo las normati-
vas de las autoridades sanitarias locales. Las
muestras de las vías respiratorias superiores
(hisopados nasofaríngeos), fueron tomadas
siguiendo las directrices estandarizadas por
la OMS. Un total de 119 (80,4%) pacien-
tes tuvo una prueba rRT-PCR positiva, 21
(14,2%) negativa y en 8 (5,4%) pacientes no
hubo reporte del resultado de la prueba por
parte del INHRR.
Evaluación de Niveles de Glucosa
en sangre
Los niveles de glucemia fueron obteni-
dos de muestras de sangre venosa tomadas
al momento de la admisión hospitalaria y
en dos controles en ayunas durante la hos-
pitalización. El análisis se realizó usando la
reacción electroquímica activada por la enzi-
ma glucosa oxidasa. Según estos valores los
pacientes fueron categorizados en dos gru-
pos siguiendo los puntos de corte para los
niveles de glucosa utilizados previamente en
los pacientes hospitalizados con COVID-19:
1) Glucemia normal en todas las muestras
(<140 mg/dL); 2) Glucemia alterada o hi-
perglucemia (glucemia ≥140 mg/dL) en
cualquiera de las tres muestras (10,14,16).
El antecedente de diabetes mellitus fue re-
ferido por el paciente durante la hospitali-
zación.
Criterios de hospitalización
El criterio más común de ingreso hospi-
talario para pacientes con COVID-19 fue la
hipoxemia en aire ambiente (FiO
2
0.21) y/o
la presencia de infiltrados pulmonares com-
patibles con infección por COVID-19. Para
el propósito de este artículo, una cama de
la UCI se define como aquella con la capa-
cidad de proporcionar ventilación mecánica
y monitoreo continuo de signos vitales, con
personal de enfermeras de cuidados críticos
y supervisión de intensivistas. El ingreso a
la UCI fue reservado con mayor frecuencia
para pacientes con insuficiencia respiratoria
aguda severa, que requerían oxigenoterapia
con cánula nasal de alto flujo o ventilación
mecánica.
Análisis semicuantitativo de la tomografía
de Tórax
En cada paciente, la TC de tórax se
evaluó para determinar las siguientes carac-
terísticas: a) presencia de opacidad de as-
pecto de vidrio esmerilado; b) presencia de
consolidado; c) número de lóbulos afectados
donde estaban presentes la opacidad de vi-
drio esmerilado o de consolidado; e) grado
de alteración de cada lóbulo pulmonar, ade-
más de la extensión global de la alteración
pulmonar medida por una “puntuación de
gravedad total”.
Hiperglucemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 31
Vol. 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021
La puntuación de gravedad de la exten-
sión de la lesión pulmonar en la TC fue cal-
culada según los criterios de Pan y col. (17),
para cada uno de los cinco lóbulos. Para este
análisis se usó la siguiente escala de puntua-
ción: 0 (sin alteración), 1 (alteración <5%),
2 (alteración 5 - 25%), 3 (alteración 26 -
50%), 4 (51% - 75%), 5 (alteración >75%).
La puntuación total en la TC fue la resultan-
te de la suma de cada puntuación lobular
individual (rango de puntuación posible, 0
puntos o normal, sin afectación pulmonar y
25 puntos la máxima extensión de las lesio-
nes pulmonares).
Análisis Estadístico
La estadística descriptiva incluyó la
frecuencia en número y porcentaje para las
variables categóricas y la media más desvia-
ción estándar (DS) para las numéricas. Para
la comparación entre los pacientes que pre-
sentaron hiperglucemia o no, se utilizó la
prueba U de Mann-Whitney, la prueba χ
2
o la
prueba exacta de Fisher para comparar dife-
rencias entre los dos grupos. Un valor de p
de 0,05 o menos fue considerado estadísti-
camente significativo. Se utilizó el programa
STATISTICA Versión 10 (StatSoft) para los
análisis estadísticos.
RESULTADOS
Del total de 148 pacientes incluidos en
el estudio, 97 (65,5%) eran hombres y 51
mujeres (34,5%), la edad promedio fue 64,1
± 16,1 años y 42 pacientes (28,4%), refirie-
ron antecedente de diabetes mellitus. Del
total de pacientes 60 (40,5%), presentaron
hiperglucemia durante su hospitalización.
Las características clínicas de los pa-
cientes según el nivel de glucemia durante la
hospitalización se muestran en la Tabla I. La
proporción de hombres y mujeres fue similar
en los dos grupos, con predominio en ambos
grupos del sexo masculino. Los pacientes
con hiperglucemia tuvieron mayor prevalen-
cia de diabetes mellitus, mayor uso de corti-
coides sistémicos y de antibióticos durante
la hospitalización (Tabla II). La dexametaso-
na fue el corticoide sistémico más usado en
ambos grupos, sin embargo, en los pacientes
con hiperglucemia se observó un mayor uso
de metilprednisolona comparado con aque-
llos sin hiperglucemia (Tabla II). No hubo
diferencia en la dosis ni en la duración del
tratamiento con corticoides sistémicos en-
tre los grupos (Tabla II).
El promedio de edad fue significativa-
mente mayor en el grupo con hiperglucemia
comparado con los pacientes sin hiperglu-
cemia (Tabla I). En aquellos que refirieron
el antecedente de diabetes la mayoría 28
(66,7%) presentó hiperglucemia durante la
hospitalización (Tabla I). El antecedente de
diabetes no estaba presente en más de la
mitad (53,3%) de aquellos que presentaron
hiperglucemia. No se observaron diferencias
significativas en el peso, talla, índice de masa
corporal (IMC), ni duración de los síntomas
previos al ingreso, entre los grupos (Tabla I).
Se observó una tendencia a presentar mayor
estancia hospitalaria en el grupo con hiper-
glucemia (p=0,058).
Las Figs. 1 y 2 muestran los valores de
oxigenación basal y de seguimiento en los
pacientes con y sin hiperglucemia. Los pa-
cientes con hiperglucemia tuvieron valores
más bajos de SpO
2
%, SpO
2
/FiO
2 y
PaO
2
/FiO
2
al ingreso y en las evaluaciones de segui-
miento durante la hospitalización. También
se observó un mayor requerimiento de oxí-
geno (FiO
2
), en estos pacientes con hiper-
glucemia 47± 28% vs 32 ± 18% en los nor-
moglucémicos (p<0,001).
Los valores de la serie blanca basal y en
los siguientes controles, así como el Índice
Neutrófilos/Linfocitos (N/L) en pacientes
con y sin hiperglucemia se muestran en las
Figs. 3 y 4, respectivamente. Los pacientes
con hiperglucemia tuvieron valores más ele-
vados del total de leucocitos, neutrófilos e
índice N/L en las mediciones control.
La Tabla III muestra los valores de algu-
nas pruebas de laboratorio y marcadores in-
flamatorios. Los niveles de proteína C reac-
tiva (PCR) y lactato deshidrogenasa (LDH)
32 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
basales y en el primer control, fueron más
altos en los pacientes con hiperglucemia. No
se observaron diferencias entre los grupos
en lo referente a valores de hemoglobina, he-
matocrito, plaquetas, creatinina, nitrógeno
ureico, procalcitonina y Dímero D (DD). Los
pacientes con hiperglucemia comparados
con los normoglucémicos tuvieron valores
más elevados de Ferritina basal (Tabla III).
La extensión de las lesiones pulmonares
observadas en la TC de tórax de los pacientes
con y sin hiperglucemia se muestra en la Fig.
5. El puntaje de gravedad en cada uno de los
lóbulos pulmonares y total fue significativa-
mente mayor en los pacientes con hiperglu-
cemia (p<0,001).
La Fig. 6 muestra los datos de fre-
cuencia (porcentaje) de admisión a la UCI
y de mortalidad de los pacientes con y sin
hiperglucemia. En los pacientes con hiper-
glucemia comparada con el grupo sin hiper-
glucemia la mortalidad (20/58 vs 9/84) e in-
greso a la UCI (26/60 vs 7/88) fueron 23,8%
y 36,3% mayores, respectivamente.
TABLA I
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS GENERALES EN PACIENTES CON Y SIN HIPERGLUCEMIA
HOSPITALIZADOS POR COVID-19.
Variables Hiperglucemia
N=60
(%)
Glucemia <140 mg/dL
N=88
(%)
p
Edad, años 67,8 ± 12,8* 61,6 ± 17,7 0,0466
Grupo Etario, años
≤30
31-50
51-65
>65
0 (0,0)
7 (11,7)
17 (28,3)
36 (60,0)
3 (3,4)
23 (26,2)
17 (19,3)
45 (51,1)
0,0574
Sexo
M
F
42 (70,0)
18 (30,0)
55 (62,5)
33 (37,5)
NS
Peso, Kg 82,0 ± 23,2* 78,9 ± 18,5 NS
Talla, cm 168,0 ± 9,6* 168,2 ± 8,8 NS
IMC, Kg/m2 28,9 ± 7,3* 27,9 ± 5,7 NS
Antecedentes de Diabetes
Mellitus
Sí
No
28 (46,7)
32 (53,3)
14 (15,9)
74 (84,1)
0,0001
Días con síntomas previo ingreso 7,8 ± 4,2* 7,6 ± 4,5 NS
Temprano (0-5 días)
Progresivo (6-8 días)
Pico (9-13 días)
Tardío (≥14 días)
16 (27,1)
22 (37,3)
13 (22,0)
8 (13,6)
32 (36,4)
26 (29,6)
19 (21,6)
11 (12,5)
NS
Días de hospitalización 10,1 ± 6,2* 8,4 ± 5,4 0,0578
IMC: Índice de masa corporal.
Los datos se muestran como n (%) o *media ± DE.
Hiperglucemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 33
Vol. 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021
TABLA II
TRATAMIENTO INTRAHOSPITALARIO EN PACIENTES CON Y SIN HIPERGLUCEMIA
HOSPITALIZADOS POR COVID-19.
Variables Hiperglucemia
N=60
(%)
Glucemia <140 mg/dL
N=88
(%)
p
Corticoides sistémicos previos
Sí
No
No Sabe
6 (10)
52 (86,7)
2 (3,3)
5 (5,7)
82 (93,2)
1 (1,1)
NS
Corticoides sistémicos intrahospitalarios
Sí
No
57 (96,6)
2 (3,4)
71 (82,6)
15 (17,4)
0,0074
Tipo de Corticoides sistémicos
Dexametasona
Metilprednisolona
Prednisona
Hidrocortisona
40/58 (69,0)
17/58 (29,3)
0/58 (0,0)
1/58 (1,7)
66/73 (90,4)
5/73 (6,9)
2/73 (2,7)
0/73 (0,0)
0,0024
Dosis de Corticoides sistémicos
Dexametasona, mg
Metilprednisolona, mg
6,1 ± 0,3*
891,8 ± 305,5*
6,8 ± 4,4
488,0 ± 471,1
NS
NS
Duración Corticoides sistémicos, días 8,1 ± 5,2* 7,6 ± 4,4 NS
Uso de antibióticos
Sí
No
41 (68,3)
19 (31,7)
39 (44,3)
49 (55,7)
0,0032
Los datos se muestran como n (%) o *media ± DE.
Fig. 1. Saturación de oxígeno por oximetría de pulso, basal y de seguimiento control, en pacientes con y sin
hiperglucemia.
SpO
2
: saturación de oxígeno por oximetría de pulso.
Los datos se muestran como media ± DE. *p<0,05 (Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
34 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
Fig. 2. Saturación de oxígeno por oximetría de pulso/ fracción inspirada de oxígeno (SpO
2
/FiO
2
) y presión
arterial de oxígeno/fracción inspirada de oxígeno (PaO
2
/FiO
2
) basal y de seguimiento control, en
pacientes con y sin hiperglucemia.
SpO
2
: saturación de oxígeno por oximetría de pulso; FiO
2
: fracción inspirada de oxígeno; PaO
2
: presión arte-
rial de oxígeno.
Los datos se muestran como media ± DE
*p<0,05 (Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140). †p<0,01(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
‡ p<0,001(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
Fig. 3. Serie blanca basal y seguimiento control en pacientes con y sin Hiperglucemia hospitalizados por
COVID-19.
Unidades: Leucocitos (x10
9
/L); Neutrófilos (x10
9
/L) y Linfocitos (x10
9
/L).
Los datos se muestran como media ± DE
*p<0,05 (Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140). †p<0,01(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
‡ p<0,001(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
Hiperglucemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 35
Vol. 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021
TABLA III
VALORES DE LABORATORIO BASALES Y DE SEGUIMIENTO CONTROL,
EN PACIENTES CON Y SIN HIPERGLUCEMIA, HOSPITALIZADOS POR COVID-19.
Variables Hiperglucemia
N=60
Glucemia <140 mg/dL
N=88
p
Glucosa basal (mg/dL) 158,6 ± 73,7 102,5 ± 14,7 <0,001
Glucosa, control-1 (mg/dL) 178,5 ± 72,5 101,7 ± 17,4 <0,001
Glucosa control-2 (mg/dL)) 149,2 ± 55,3 103,6 ± 20,6 <0,001
Hemoglobina basal g/dL 13,9 ± 1,9 14,5 ± 1,8 NS
Hematocrito basal (%) 41,5 ± 5,9 44,7 ± 8,1 NS
Plaquetas basales (x10^/L) 255,8 ± 110,0 238,6 ± 91,6 NS
Creatinina basal (mg/dL) 1,48 ± 1,77 1,11 ± 0,65 NS
BUN basal (mg/dL) 25,1 ± 20,7 22,5 ± 22,2 0,064
Procalcitonina basal (ng/mL) 0,53 ± 0,11 0,62 ± 0,42 NS
PCR basal ((mg/dL) 6,73 ± 3,61 5,08 ± 4,21 0,005
PCR control-1 (mg/dL) 3,82 ± 2,63 4,19 ± 3,75 NS
PCR control-2 (mg/dL) 7,62 ± 21,96 3,72 ± 5,69 0,66
LDH basal (U/L) 342,9 ± 118,4 296,5 ± 161,4 0,005
LDH control-1 (U/L) 426,7 ± 172,3 293,1 ± 112,2 0.010
LDH control-2 (U/L) 408,9 ± 205,5 427,3 ± 319,4 NS
Dímero D basal (µg/l) 2,87 ± 4,40 1,95 ± 2,58 NS
Dímero D control-1 (µg/l) 3,37 ± 5,92 1,78 ± 1,77 NS
Dímero D control-2 (µg/l) 2,57 ± 3,79 2,12 ± 3,06 NS
Ferritina basal (ng/mL) 687,7 ± 373,2 542,6 ± 395,3 0,010
Ferritina control-1 (ng/mL) 681,4 ± 455,2 728,4 ± 908,9 NS
BUN: nitrógeno ureico; PCR: Proteína C reactiva; LDH: Lactato deshidrogenasa.
Los datos se muestran como media ± DE.
Fig. 4. Índice Neutrófilos/Linfocitos (Índice N/L) basal y seguimiento control en pacientes con y sin Hiper-
glucemia hospitalizados por COVID-19.
Los datos se muestran como media ± DE.
‡ p<0,001(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
36 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
Fig. 6. Mortalidad y admisión a la UCI en pacientes con y sin hiperglucemia hospitalizados con COVID-19.
‡ p<0,001(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
Fig. 5. Puntuación por lóbulos pulmonares y total en la Tomografía de Tórax (TC) en pacientes con y sin
hiperglucemia hospitalizados con COVID-19.
Los datos se muestran como media ± DE.
†p<0,01(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140)
‡ p<0,001(Hiperglucemia ≥140 vs Glucemia <140).
Hiperglucemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 37
Vol. 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021
DISCUSIÓN
Los principales hallazgos referentes a
las características clínicas y el curso intra-
hospitalario de los pacientes con hipergluce-
mia y COVID-19 fueron: primero, los pacien-
tes con hiperglucemia tenían mayor edad,
mayor prevalencia de diabetes, aunque más
de la mitad de estos casos no referían ante-
cedentes de diabetes y recibieron más cor-
ticoides sistémicos y antibióticos; segundo,
los pacientes con hiperglucemia presentaron
parámetros de oxigenación más alterados,
requirieron mayor flujo de oxígeno, tenían
mayor puntuación de daño pulmonar en la
TC de tórax y niveles más alterados de mar-
cadores inflamatorios; tercero, las tasas de
mortalidad y admisión a la UCI fueron mayo-
res en los pacientes con hiperglucemia.
La hiperglucemia de nueva aparición
con o sin diabetes y la descompensación me-
tabólica aguda de la diabetes preexistente,
son hallazgos frecuentes en los pacientes
con COVID-19. Los resultados de un me-
taanálisis indican que el COVID-19 grave se
asocia con aumento de la glucosa en sangre
(18).
La prevalencia de diabetes mellitus
preexistente en pacientes con COVID-19 es
variable, oscila entre 17 y 44% (valor medio
24,2%) (19)
. Los resultados de un metaaná-
lisis indican que la prevalencia de diabetes
en pacientes con COVID-19 fue 22% (95%
CI: 12 a 33%) con marcada heterogeneidad
entre los estudios (I
2
: 99,47%, p<0.001)
(20). Por otra parte, el estudio VEMSOLS
evaluó la prevalencia de diabetes en 3 re-
giones de Venezuela, entre 2006 y 2010, en
un total de 1334 sujetos igual o mayores de
20 años y hallaron una prevalencia global de
8,3% (IC95%, 6,9-10,0%), mayor en hombres
que en mujeres (11,2% [IC95%, 8,4-14,7%]
y 7,0% [IC95%, 5,5-8,9%], respectivamen-
te) y aumentó con la edad, siendo la más
alta en el grupo mayor de 70 años (26,8%;
95%IC, 16,2-40,5%) (21). En el grupo entre
60-69 años la prevalencia fue 13,8% (IC95%,
9,3-19,9%). Nuestro estudio muestra que el
29% de los pacientes hospitalizados con CO-
VID-19 informaron antecedentes de diabe-
tes, y la edad promedio fue 64,2 años. Esto
indica una frecuencia sustancialmente más
alta que la prevalencia reportada en la pobla-
ción venezolana para ese grupo etario.
Los resultados de un estudio indicaron
que mientras el 47,2% de los pacientes hospi-
talizados por COVID-19 tenía hiperglucemia
al ingreso, solo 13,4% tenía diabetes (22).
Similares resultados fueron reportados en
una población española (49% de los pacien-
tes hospitalizados con COVID-19 e hiperglu-
cemia no tenían antecedentes de diabetes)
(14), de manera que la elevación del nivel
de glucosa en sangre puede representar una
hiperglucemia de estrés. En nuestra serie, el
antecedente de diabetes no estaba presente
en 54,5% de los pacientes que presentaron
hiperglucemia. Varios factores además del
uso de corticoides sistémicos pueden ayudar
a explicar el desarrollo de hiperglucemia en
pacientes con COVID-19. La infección por
SARS-CoV-2 puede desencadenar una tor-
menta inflamatoria que conduce a resisten-
cia a la insulina, estrés y estimulación sim-
pática. El virus también podría entrar en los
islotes al combinarse con la enzima ACE2,
dañar las células β pancreáticas y causar dia-
betes aguda (23).
Diferentes estudios han evaluado las
características clínicas de los pacientes con
diabetes o hiperglucemia de nueva apari-
ción, en pacientes hospitalizados por CO-
VID-19 (3,14,19,24-26). Un estudio retros-
pectivo multicéntrico en 1122 adultos con
COVID-19 hospitalizados en EEUU, mostró
que los pacientes con diabetes y/o hiperglu-
cemia no controlada, comparados con aque-
llos sin estos criterios, eran de predominio
masculino y mayor edad (4). Otros trabajos
en, España, China y Corea reportaron resul-
tados similares (2-3,14).
En contraste con
los estudios anteriores, otros autores no
encontraron diferencias en la distribución
según el sexo (24,27). También se ha infor-
mado mayor uso de antibióticos intrahospi-
talarios en pacientes con diabetes y/o hiper-
38 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
glucemia comparado con los individuos sin
estas condiciones (11,24,28). Los presentes
resultados son consistentes con las publica-
ciones anteriores indicando mayor edad en
los pacientes que presentaron hipergluce-
mia, pero sin diferencias en la distribución
según el sexo. Es probable que la falta de di-
ferencia en la distribución según el sexo esté
relacionada con el tamaño de la muestra, y
no por las diferencias epidemiológicas ya que
los estudios de diabetes en Venezuela mues-
tran una prevalencia mayor en hombres en
el grupo de 60 a 69 años (15,5% vs 12,7%).
Por otra parte, las personas con diabe-
tes o hiperglucemia tienen mayor riesgo de
presentar infecciones graves por COVID-19
o sobreinfección bacteriana, lo que explica-
ría el mayor uso de antibióticos en estos pa-
cientes. El proceso inflamatorio asociado a
la hiperglucemia puede afectar la respuesta
inmunológica frente a las infecciones, lo que
a su vez puede influir en el proceso de cura-
ción y prolongar el tiempo de recuperación.
Un estudio realizado en Italia, mostró
mayor alteración respiratoria (PaO
2
/FiO
2
más baja y frecuencia respiratoria más alta),
y requerimiento de oxígeno en pacientes dia-
béticos con COVID-19 (24). Li y col. repor-
taron que los pacientes con diabetes conoci-
da o recién diagnosticada, requerían mayor
soporte de oxígeno y permanecían más tiem-
po en el hospital, comparados con aquellos
con glucosa normal o hiperglucemia leve al
ingreso (2). Similares resultados han sido
reportados en otras poblaciones (3,10-12).
Nuestros resultados argumentan en favor
del mayor compromiso respiratorio en los
pacientes hospitalizados por COVID-19 que
presentan hiperglucemia. Se ha descrito que
la diabetes y la hiperglucemia causan una
forma de compromiso pulmonar conocida
como “pulmón diabético”, caracterizado por
cambios en los volúmenes pulmonares y la
capacidad de difusión (29). De manera espe-
culativa, algunos autores han planteado que
los pacientes hospitalizados por COVID-19
y con hiperglucemia, podrían tener peores
desenlaces como resultado de la remodela-
ción pulmonar subclínica subyacente (30).
Se supone que el pulmón diabético es con-
secuencia, al menos en parte, de la inflama-
ción sistémica y la disfunción plaquetaria
implicadas en la microangiopatía pulmonar
hiperglucémica (31). Dada la sobre activa-
ción inflamatoria y la coagulopatía descritas
en los pacientes con COVID-19 grave (32),
es tentativo plantear que la hiperglucemia
podría acelerar el curso de la enfermedad.
La extensión de la alteración pulmonar
en la TC de tórax en pacientes con diabetes
o hiperglucemia y COVID-19 ha sido evalua-
da previamente (12). Este estudio reporta
una puntuación total en la TC de tórax signi-
ficativamente mayor en los pacientes con hi-
perglucemia comparado con los normoglicé-
micos (15,3 vs 11,1, respectivamente) (12).
Una puntuación total en la TC de10 más,
se asoció con mayor probabilidad de com-
plicaciones intrahospitalarias (12). Nues-
tros datos soportan los resultados previos y
muestran una mayor puntuación en la TC de
tórax de los pacientes con hiperglucemia. La
puntuación en la TC puede ser usada como
un indicador de gravedad de la alteración
pulmonar, así como un indicador de mal pro-
nóstico (33).
En pacientes con COVID-19 y diabetes o
hiperglucemia, se ha reportado mayor altera-
ción de marcadores inflamatorios (2,10-12).
Las alteraciones más frecuentes son niveles
elevados de recuento de leucocitos, neutró-
filos, PCR, ferritina, Dímero-D, LDH, IL-6 y
menor recuento de linfocitos. Li y col. (12)
reportaron que los pacientes con hipergluce-
mia, comparados con el grupo con glucemia
normal, tenían recuento absoluto de linfoci-
tos menor (0,73 vs 1,05) y valores más altos
de Dímero-D (1,72 vs 1,51), IL-6 (10,77 vs
8,64), y PCR (66,59 vs 33,29). El valor alto
de la glucosa al ingreso, el bajo recuento ab-
soluto de linfocitos y el Dímero-D aumenta-
do, se asociaron con mayor riesgo de muerte
y complicaciones intrahospitalarias (12). El
recuento elevado de leucocitos, albúmina,
LDH, mioglobina, troponina y procalcitoni-
na también se asociaron con probabilidades
Hiperglucemia en pacientes hospitalizados con COVID-19 39
Vol. 62(Suppl. 2): 27 - 42, 2021
de complicaciones hospitalarias. Carrasco-
Sanchez y col., reportaron que un recuento
de linfocitos menor de 800/mm
3
, LDH ma-
yor de 400 U/L, Dímero-D superior a 1000
ng/mL y niveles elevados de PCR fueron más
frecuentes en pacientes con niveles elevados
de glucosa al ingreso (14). Otros autores
han mostrado la persistencia (durante 28
días del seguimiento), de las diferencias en
el recuento de linfocitos, neutrófilos, nive-
les de IL-6, PCR y LDH entre los pacientes
diabéticos o hiperglucémicos, comparados
con los que tenían glucemia bien controla-
da (11). Los resultados de algunos marcado-
res inflamatorios (niveles mayores del PCR
basal, ferritina basal y LDH basal y control)
del presente estudio, podrían argumentar en
favor de la teoría de una activación inflama-
toria más grave en los pacientes con hiper-
glucemia (Tabla III). Se ha confirmado que
la enzima ACE2 es el receptor de la proteína
pico del coronavirus. Esta (ACE2) también
tiene efectos protectores principalmente en
relación con la inflamación. La infección por
COVID-19 reduce la expresión de ACE2, lo
que induce daño celular, hiperinflamación
e insuficiencia respiratoria. Dado que la so-
breactivación inflamatoria y la coagulopatía
son características del COVID-19 grave, es
tentativo especular que la hiperglucemia
puede acelerar directamente el curso de la
enfermedad. Sin embargo, no es posible des-
cartar que la hiperglucemia sea simplemen-
te un biomarcador de una enfermedad más
grave.
La evidencia disponible sugiere que la
hiperglucemia debida a cualquier causa en
COVID-19 se asocia con resultados desfavo-
rables y es un predictor independiente de
mortalidad y admisiones a la UCI (2-5,10,13-
15,22). Coppelli y col., reportaron que la
mortalidad fue mayor en los pacientes con
hiperglucemia y COVID-19 (39,4%) frente
a aquellos normoglucémicos (16,8%) (10).
Tras múltiples ajustes, la hiperglucemia per-
maneció como predictor independiente de
mortalidad (HR 1,80; IC95%: 1,03-3,15).
Otro estudio retrospectivo en España, re-
portó una tasa de mortalidad hospitalaria
del 15,7% en pacientes normoglucémicos,
33,7% en aquellos con glucemia entre 140 y
180 mg y 41,1% cuando los valores eran ma-
yores de180 mg/dL (14). La probabilidad de
mortalidad fue significativamente mayor en
pacientes con hiperglucemia con o sin diabe-
tes preexistente. La hiperglucemia (ajustada
a otros factores de confusión), fue un fac-
tor de riesgo independiente de mortalidad
(glucemia >180 mg/dL: HR 1,50; IC95%:
1,31-1,73; glucemia 140-180 mg/dL; HR
1,48; IC95%: 1,29-1,70). También se asoció
con la necesidad de ventilación mecánica,
y admisión a la UCI. Por otra parte, la tasa
de ingreso a la UCI fue 7,5% en normoglicé-
micos, 10,6% con glucemia entre 140 y 180
mg/dl y 11,4% con valores mayores de 180
mg/dL (14). Datos de un estudio en EEUU,
indican que la tasa de mortalidad fue 28,8%
en pacientes con diabetes y/o hipergluce-
mia no controlada, y 6,2% en pacientes sin
estas condiciones (4). La tasa de mortalidad
en nuestros pacientes concuerda con las re-
portadas en estudios anteriores y soporta el
hallazgo de la asociación entre hipergluce-
mia y desenlaces desfavorables en pacientes
hospitalizado con COVID-19.
Varios mecanismos potenciales se han
sugerido por los cuales la hiperglucemia y la
diabetes condicionan pobres desenlaces en
pacientes con COVID-19. Estos incluyen (1)
la hiperglucemia aguda regula al alza la ex-
presión de ACE2 en las células que podrían
facilitar la entrada del virus, mientras que
la hiperglucemia crónica regula a la baja la
expresión de ACE2, haciendo que las células
sean vulnerables a los efectos inflamatorios
y dañinos del virus; (2) control glucémico
deficiente; (3) disminución del aclaramien-
to viral debido al deterioro de la inmunidad
innata y adaptativa reduciendo la capacidad
del paciente para hacer frente a la infección.
La función alterada de las células T resulta
en una deficiencia en el control de la repli-
cación viral y en respuestas proinflamatorias
más prolongadas; (4) vulnerabilidad al sín-
drome de tormenta de citocinas (relaciona-
40 Stulin y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
da con insuficiencia multiorgánica); y (5) la
presencia de otras comorbilidades, como en-
fermedades cardiovasculares.
Este estudio tiene varias limitaciones
que deben ser comentadas. Primero, es un
estudio observacional retrospectivo realiza-
do durante un brote, por lo que puede ha-
ber factores de confusión no medidos y los
hallazgos podrían estar limitados por el ta-
maño de la muestra. No obstante, nuestros
resultados concuerdan con los datos repor-
tados en otras regiones sobre hiperglucemia
en pacientes hospitalizados con COVID-19 y
representan el primer análisis sobre las ca-
racterísticas clínicas de estos pacientes en
nuestra población. En segundo lugar, la ma-
yoría de los pacientes no tiene una medición
de HbA1c y, como tal, algunos pacientes cla-
sificados como no diabéticos podrían tener
diabetes desconocida. Esto puede determi-
nar un subregistro importante del antece-
dente de diabetes y explicar el número bajo
de paciente identificados con diabetes pre-
via (muestra pequeña de pacientes con dia-
betes), lo que limita realizar análisis separa-
dos de los pacientes hiperglucémicos con o
sin antecedentes de diabetes, con poder es-
tadístico. En tercer lugar, en todos los pun-
tos de evaluación faltan algunos resultados
sobre variables inflamatorias como Dímero-
D y ferritina, aunque en la gran mayoría de
los casos se disponía de datos de al menos
dos evaluaciones. Cuarto, por ser un estudio
retrospectivo, las diferencias encontradas no
proporcionaron datos suficientes para expli-
car los mecanismos fisiopatológicos subya-
centes a nuestras observaciones. Quinto, el
estudio solo incluyó pacientes hospitalizados
(casos más graves), por lo tanto, no es posi-
ble generalizar estos hallazgos a pacientes
no hospitalizados con enfermedad más leve.
En conclusión, nuestro estudio encon-
tró que la presencia de hiperglucemia en pa-
cientes hospitalizados por COVID-19 se re-
laciona con indicadores de mayor gravedad
de la enfermedad y mal pronóstico. También
muestra que esta se presenta independien-
te de una historia previa de diabetes. Por lo
tanto, la presencia de hiperglucemia en es-
tos pacientes, no se debe pasar por alto, y el
control adecuado de los niveles de glucosa
podría ser una opción terapéutica para pre-
venir las complicaciones y reducir la mortali-
dad en aquellos pacientes hospitalizados con
COVID-19 e hiperglucemia, sean o no cono-
cidos previamente como diabéticos.
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