Invest Clin 62(1): 73 - 95, 2021 https://doi.org/10.22209/IC.v62n1a07

Tratamiento moderno de la hemofilia

y el desarrollo de terapias innovadoras.

Arlette Ruiz-Sáez

Centro Nacional de Hemofilia. Departamento de Investigación y Docencia, Banco Municipal de Sangre, Caracas, Venezuela.

Palabras clave: hemofilia; tratamiento; innovaciones; terapia génica.

Resumen. La hemofilia es una enfermedad hemorrágica resultante de mu- taciones en el gen del factor VIII (F8) de la coagulación en el caso de la hemo- filia A o en el gen del factor IX (F9) en el caso de la hemofilia B, siendo ambas formas indistinguibles clínicamente. El fenotipo clínico usualmente refleja la actividad del factor en plasma y la principal complicación del tratamiento es el desarrollo de aloanticuerpos neutralizantes. El tratamiento moderno de la hemofilia comienza a despuntarse en la década de 1970 con la disponibilidad de concentrados de factores de la coagulación de origen plasmático, el inicio de programas de profilaxis y el manejo multidisciplinario de la condición. Pos- teriormente, la producción de concentrados seguros, debidamente inactivados o de origen recombinante, facilitó la individualización de la terapia y el desa- rrollo de los agentes baipás mejoró el tratamiento de pacientes con inhibidores. Para todas esas opciones, la gran limitante ha sido la necesidad de frecuentes infusiones endovenosas por un tiempo indefinido. La biotecnología ha permi- tido el desarrollo de concentrados de factor VIII y IX de vida media plasmática extendida y a la producción de terapias novedosas, diferentes a la terapia de remplazo, que mejoran la coagulación o inhiben las vías anticoagulantes natu- rales. Por último, los progresos en la terapia génica como potencial cura de la condición generan grandes expectativas. Si bien estos avances ofrecen alterna- tivas terapéuticas para pacientes con o sin inhibidores, aún están por definirse aspectos relacionados a sus indicaciones, monitorización y seguridad a corto y largo plazo.

Autor de correspondencia: Arlette Ruiz-Sáez. Centro Nacional de Hemofilia. Departamento de Investigación y Docencia, Banco Municipal de Sangre, Caracas, Venezuela. Tel + 58 212 5628107-+58 412 2239926. Correo elec- trónico: arletteruizsaez@gmail.com

Modern treatment of hemophilia and development of innovatives therapies.

Invest Clin 2021; 62 (1): 73-95

Key words: hemophilia; treatment; innovations; gene therapy.

Abstract. Congenital hemophilia is a bleeding disorder caused by mutations in the F8 or F9 clotting factor genes in hemophilia A or in hemophilia B, respectively. The two types of hemophilia are clinically indistinguishable. The clinical phenotype is usually associated with the residual factor level and the main complication of the treatment is the appearance of neutralizing alloantibodies. The modern manage- ment of hemophilia began in the 1970s, with the availability of plasma-derived con- centrates of coagulation factors, the implementation of prophylaxis programs and a multidisciplinary comprehensive care approach. Later, the therapeutic production of safer virally inactivated and recombinant coagulation factors, allowed for an in- dividualized approach, and the production of bypass agents improved the manage- ment of patients with inhibitors. For all these options, the greatest challenge has been the need of life-long frequent intravenous infusions. Biotechnology has made possible the development of Factor VIII and IX concentrates with an extended half- life, as well as the production of therapies other than replacement therapy. These innovations improve clotting or inhibit the natural anticlotting ways. Finally, ad- vances in gene therapy as a potential cure, are generating great expectations. All these advances have offered therapeutic alternatives for hemophilia patients with and without inhibitors. However, long-term safety and monitoring are important issues to be defined.

Recibido: 23-09-2020 Aceptado: 08-10-2020

INTRODUCCIÓN

La hemofilia es una enfermedad hemo- rrágica de naturaleza congénita ocasionada por la deficiencia del factor VIII de la coagu- lación en el caso de la hemofilia A (HA) o del factor IX denominada hemofilia B (HB), am- bas formas indistinguibles clínicamente. Es un trastorno de origen genético resultante de variantes patológicas en los genes del F8 o del F9 de la coagulación respectivamente. Ambos genes son pronos a nuevas mutacio- nes, lo cual puede explicar que el 30-50% de los casos no tengan historia familiar de he- mofilia y sean el resultado de variantes gené- ticas espontáneas (1).

Se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X, afectando mayoritariamente a varones quienes heredan un cromosoma X materno con la mutación. Las mujeres con hemofilia (FVIII o FIX < 40 UI/dL), son muy poco frecuentes y pueden ser el resultado de afectación de ambos cromosomas X o de la herencia de un cromosoma afectado con el otro cromosoma inactivo.

Las alteraciones moleculares condicio- nan los niveles de factor en el plasma y por ende la gravedad de la enfermedad. Ambos tipos de hemofilia según el nivel de factor circulante en plasma y se subdividen en seve- ra o grave (<1 UI/dL), moderada (1 -5 UI/ dL) o leve (5 – 40 UI/dL) (2). La manifesta-

ción clínica más frecuentes es la hemartrosis (70-80% de los sangrados), seguida del san- grado muscular o en espacios cerrados como el sistema nervioso central progresando a la artropatía, la discapacidad o la muerte, en caso de no recibir el tratamiento adecuado en forma temprana (3).

Las mejores estimaciones sobre la pre- valencia de la hemofilia a nivel mundial se ba- san en los datos aportados por los registros nacionales y en las encuestas anuales recopi- ladas por la Federación Mundial de la Hemofi- lia (FMH). La HA representa el 80-85% de los casos, siendo su prevalencia estimada 24,6 casos de todas las formas clínicas de HA por 100 000 nacimientos varones (9,5 casos de HA severa) y para la HB es 5 por 100 000 naci- mientos varones (1,5 casos de HB severa) (4).

La principal complicación del trata- miento es el desarrollo de inhibidores que, en el contexto de la hemofilia, se definen como alloanticuerpos de tipo IgG que neu- tralizan el factor infundido. Se observa con mayor frecuencia en la HA severa, alcan- zando una incidencia acumulativa de ~30% entre los pacientes con HA que no han sido tratados previamente o PUPs (Previously Untreated Patients). En el 79% de los casos ocurre en los primeros 20 DE (día de trata- miento o exposición al factor carente) y el resto antes de los 75 DE (5).

En HA leve o moderada la incidencia de inhibidores es menor, situándose entre 5 a 10%. En esta población de pacientes, los an- ticuerpos se desarrollan más tardíamente, a menudo luego de tratamientos intensivos y generalmente se manifiesta con cambios en el patrón se sangrados, similar al observado en la hemofilia adquirida, debido a reacción cruzada de los anticuerpos con el FVIII en- dógeno (6). En pacientes con HB severa se observan con menor frecuencia, con inci- dencia acumulativa que alcanza 9,3 % a los 75 DE, describiéndose en algunos pacientes reacciones alérgicas y/o anafilácticas con la exposición al FIX (7).

En relación con la etiopatogenia, se han implicado factores de riesgo genéticos y no

genéticos o ambientales. En el primer gru- po, los principales son el tipo de hemofilia, tipo de mutación del gen, la historia familiar de inhibidores, la raza o etnia y los polimor- fismos en genes de respuesta inmune. Entre los factores no genéticos o potencialmente modificables, se destacan los relacionados al tratamiento, como la intensidad y duración del primer tratamiento y la clase de concen- trado de factor de coagulación (CFC) utili- zado (8).

En la HA, uno de los aspectos más con- troversiales se refiere a las diferencias en la inmunogenicidad entre los dos tipos de CFC, de origen plasmático o recombinan- te. En este sentido los resultados del primer estudio aleatorizado (SIPPET), realizado en pacientes previamente no tratados o míni- mamente tratados, reportó una incidencia de inhibidor del 26,8% (IC95%: 18,4-35,2) con los CFC plasmáticos que contienen FVIII con FvW (Factor von Willebrand) y del 44,5% (IC 95%: 34,7-54,3) con diferentes produc-

tos recombinantes (9).

En este sentido, el análisis de la evolu- ción de 154 PUPs-HA con FVIII< 2UI/dL, evaluados entre 2000-2013, en el Centro Nacional de Hemofilia del Banco Municipal de Caracas (CNH-BMS), confirma el hallaz- go de alta frecuencia de inhibidores persis- tentes en nuestra población (45%), siendo de alto título el 28,5%. Las variables esta- dísticamente significativas resultaron ser la historia familiar de inhibidores, la edad y la intensidad del primer tratamiento. No se encontraron diferencias relacionadas al tipo de producto utilizado, CFC plasma derivado con bajo contenido de FVW o CFC recombi- nante de segunda generación (10).

La inmunogenicidad de los nuevos CFC de FVIII (CFC-FVIII) está por definirse. Para la fecha solo se tienen resultados parciales derivados del análisis preliminar de los estu- dios con Simoctocog alfa (11) y Efmorocto- cog alfa (12), ambas moléculas producidas por células embrionarias de riñón humano (HEK293) transfectados con rFVIII. Teórica- mente estas moléculas tienen la ventaja de

asegurar modificaciones pots-tranlacionales similares a la del factor VIII humano. La re- levancia del tipo de línea celular usado para producción de CFC recombinantes, ha sido discutido previamente a la luz de diferencias en inmunogenicidad de los concentrados de FVIII recombinantes de segunda y tercera generación (13).

Aun cuando se considera que no hay una evidencia clara y consistente sobre una diferencia en la incidencia de inhibidores en- tre las dos clases de productos, para la ma- yoría de los hematólogos tratantes de hemo- filia, este es un aspecto para considerar en forma individualizada, al momento de iniciar la profilaxis en niños con HA severa.

Para definir el tratamiento a utilizar en el paciente con inhibidores se recomienda su detección temprana y su cuantificación en Unidades Bethesda (UB), por el método Bethesda o su modificación de Nijmegen (3), estudio que debe realizarse con ma- yor frecuencia en etapas iniciales del trata- miento, antes de procedimientos invasivos o cuando hay sospecha clínica. Según su valor se clasifican en inhibidor de bajo título, si no se eleva a > 5 UB aun después de exposi- ción al factor o de alto título >5 UB, lo cual generalmente hace inefectivo el tratamiento de remplazo. Los pacientes con inhibidores persistentes tienen mayor tendencia a la artropatía, al desarrollo de complicaciones derivadas de las hemorragias y mayor mor- talidad.

El manejo de una condición tan com- pleja como la hemofilia ha evolucionado sig- nificativamente, pero especialmente en las dos últimas décadas cuando el progreso te- rapéutico ha cambiado de manera radical el manejo de esta patología. Todos estos avan- ces y sus potenciales limitaciones serán revi- sados a continuación.

Bases del tratamiento actual de la hemofilia

La visión moderna del tratamiento de la hemofilia y sus complicaciones parte del establecimiento de principios o recomenda-

ciones definidas inicialmente por la Federa- ción Mundial de la Hemofilia (FMH) y por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1990 (14), posteriormente ampliadas y actualizadas por diversos organismos regio- nales y sociedades científicas con el interés de aplicar las mismas en otras poblaciones (15,16). En la Tabla I, se señalan los prin- cipios fundamentales necesarios para garan- tizar la atención integral de la persona con hemofilia (PCH).

De lo antes expuesto, podemos inferir que el tratamiento moderno de la hemofi- lia se basa en dos aspectos fundamentales, el primero es el manejo del paciente por un equipo multidisciplinario, lo cual fomenta la salud integral a la vez que disminuye la morbilidad y mortalidad de esta población. En segundo lugar, la disponibilidad de tra- tamiento, generalmente con CFC seguros, que permitan el tratamiento oportuno en el hogar y especialmente la administración profiláctica, regular y prolongada, a fin de prevenir el sangrado y el desarrollo de la ar- tropatía hemofílica.

Con los avances conseguidos en las téc- nicas de seguridad de los concentrados utili- zados, el interés de la comunidad de hemofi- lia se ha dirigido a optimizar el tratamiento para evitar las complicaciones, iniciar la profilaxis en forma temprana, personalizar o individualizar los esquemas de profilaxis uti- lizando datos de farmacocinética (PK) y/o desenlaces clínicos, generalmente medidos como tasa anualizada de sangrado (ABR, annualized bleeding rate), y en mejorar la calidad de vida de las PCH (17).

La profilaxis en hemofilia consiste en la administración regular de productos tera- péuticos con el objetivo de prevenir el san- grado, especialmente el articular, como po- tencial causa de artropatía y discapacidad. Se considera el tratamiento de elección para pacientes con fenotipo severo, lo cual inclu- ye la hemofilia severa y algunas formas de hemofilia moderada con fenotipo severo. En este grupo de pacientes, no se recomienda el tratamiento episódico (al momento del san-

TABLA I

PRINCIPIOS FUNDAMENTALES PARA LA ATENCIÓN INTEGRAL DE LAS PCH (3).

1. Establecimiento de un programa nacional de atención al PCH integrado al sistema de salud: Con- templa la atención por equipo multidisciplinar, el establecimiento de red de centros de tratamiento, el diagnóstico de laboratorio, registro de pacientes y sus complicaciones y la disponibilidad de tratamien- to seguro y efectivo.

1. Acceso a tratamiento con concentrados de factores de la coagulación, incluyendo los agentes tipo baipás para tratamiento de pacientes con inhibidores y posibilidad de acceso a terapias emergentes.

   
   

2. Servicio de laboratorio especializado: Clasificación del tipo y severidad de la hemofilia, diagnóstico y cuantificación de inhibidores, diagnóstico genético del paciente y portadoras potenciales.

   
   

3. Educación y entrenamiento de personal especializado: Capacitación de personal del equipo de sa- lud multidisciplinar, colaboración entre centros de tratamiento.

   
   

4. Desarrollo de la investigación clínica y epidemiológica.

   
   

5. Tratamiento de las emergencias: Capacitación del paciente, su núcleo familiar y el personal de salud sobre el manejo de las emergencias y su tratamiento adecuado.

   
   

6. Atención integral por equipo multidisciplinar y participación en organizaciones y empoderamien- to sobre su condición.

   
   

7. Terapia de reemplazo administrada en forma regular (Profilaxis): En pacientes con hemofilia seve- ra o moderada e iniciada antes de los 3 años, para prevenir complicaciones musculoesqueléticas.

   
   

8. Tratamiento de pacientes con inhibidores: Vigilancia sistemática de la complicación, erradicación de los inhibidores mediante ITI

   
   

9. Tratamiento de las complicaciones musculoesqueléticas: Prevención y tratamiento de complica- ciones musculoesqueléticas. Participación en actividades deportivas.

   
   

10. Manejo de condiciones específicas y comorbilidades. Diagnóstico y atención de portadoras de hemofilia. Prevención y tratamiento de comorbilidades.

    
    

11. Evaluación de desenlaces: Evaluación de impacto de la condición y sus complicaciones, efectividad de la terapia hemostática. Calidad de vida y aspectos económicos.

PCH: Personas con hemofilia. ITI: Terapia de inducción de la inmunotolerancia.

grado) ya que esta modalidad, aun en dosis altas de factor, no altera la historia natural de la hemofilia, llevando al daño musculoes- quelético y a otras complicaciones derivadas del sangrado (18).

La profilaxis con CFC, debe ser indivi- dualizada, tomando en consideración la fre- cuencia de sangrados, el daño articular exis- tente y el comportamiento farmacocinético individual, especialmente en población pe- diátrica (19-21). Se recomienda sea iniciada tempranamente, antes de los 3 años y antes de producirse el daño articular, cuando se define como profilaxis primaria. Las dosis y

frecuencia recomendadas pueden variar se- gún el fenotipo del paciente, el tipo de agen- te hemostático a utilizar y a la posibilidad de acceso al tratamiento (22,23).

Durante la profilaxis, aun es motivo de debate, el nivel valle óptimo o nivel mínimo de factor circulante alcanzado después de administrar una dosis de factor. Un nivel va- lle de 1% pudiera no ser suficiente para pre- venir sangrados en pacientes con estilo de vida activo o en quienes ya presentan artro- patía. Evaluaciones realizadas a largo plazo, más de 20 años en pacientes tratados con profilaxis primaria aun en altas dosis, ha per-

mitido identificar cierto grado de artropatía, generalmente localizada en tobillos, en una minoría de pacientes (24). Basado en estos hallazgos se ha sugerido mantener un nivel valle superior, cercano al 12% de actividad de factor. Sin embargo, con los CFC dispo- nibles, la frecuencia y la dosis utilizada se- rían significativamente mayores, limitando su aplicación por fallas en la adherencia y el elevado costo del tratamiento.

La adherencia al tratamiento profilácti- co y su eficacia pueden ser afectados o limi- tados por el hecho de que los productos dis- ponibles, plasma derivados o recombinantes, comparten propiedades farmacocinéticas similares, tienen una vida media (t½) bio- lógica corta y deben ser administrados por infusiones intravenosas frecuentes y en oca- siones mediante el uso de accesos venosos centrales con todas las complicaciones que esto implica (25).

En los últimos 20 años, la posibilidad de tratamiento de la PCH se ha ampliado de manera significativa con la incorporación al arsenal terapéutico de diferentes tipos de CFC, la mayoría de origen recombinante, obtenidos en nuevas líneas celulares o mo- dificados, con el fin de extender la vida me- dia del FVIII o del FIX y por el desarrollo de otros agentes hemostáticos diferentes a la terapia de remplazo.

Estos avances llevan a redefinir la pro- filaxis como la administración regular (vía endovenosa, subcutánea u otra por definir- se) de un agente/agentes con el objetivo de mejorar el proceso de la hemostasia y efecti- vamente prevenir sangrados en PCH, permi- tiéndoles llevar una vida activa con calidad de vida comparable a la de una persona sin hemofilia (26).

Concentrados de factores de coagulación con vida media extendida o con modificaciones en su estructura

En la Tabla II, se señalan las diferentes tecnologías utilizadas para mejorar las pro- piedades farmacocinéticas de los CFC nece- sarios para el tratamiento de ambos tipos de

hemofilia (27). Los mayores avances se cen- tran en el desarrollo de concentrados de vida media extendida (CFC-EHL por sus siglas en inglés), basados en la tecnología de fusiòn con el fragmento Fc de la IgG1 o con albúmi- na recombinante y en el uso de Polietilengli- col. (Tablas III y IV). Para la monitorización en el laboratorio de la terapia de remplazo con CFC-EHL se recomienda el uso de en- sayos validados para cada caso en particular debido a que los resultados de laboratorio pueden variar según se utilicen diferentes metodologías y reactivos (3).

CFC con proteína de fusión-Fc

La capacidad funcional del receptor Fc neonatal (FcRn) en prolongar la vida me- dia de la IgG, orientó a la producción por bioingeniería de nuevas proteínas mediante fusión a la región fragmento cristalizable (Fc) de la IgG. La presencia del dominio Fc incrementa significativamente la vida media plasmática de la proteína fusión y prolonga su actividad terapéutica por interacción con el receptor neonatal FcRn. Las proteínas que son internalizadas por las células endo- teliales se unen al receptor Fc presente en el endosoma acidificado y son recicladas a la superficie a un pH neutral, evitando la degra- dación lisosomal de la IgG y de la proteína.

La fusión de una forma monomérica de IgG1-Fc al FIX, o al FVIII dominio B trunca- do, con excreción como forma dimérica de una molécula de Fc y una de la proteína coa- gulante, aumenta la t½ plasmática. Otras ventajas son la mejor solubilidad y estabili- dad de la molécula acompañante y el facili- tar los procesos de purificación (28).

Por esta técnica se desarrollaron los factores rFVIIIFc y rFIXFc, cuya seguridad y eficacia ha sido demostrada en varios estu- dios clínicos realizados en pacientes adultos y niños previamente tratados (PPT) con más de 50 DE (29-31).

Nuestra experiencia en el Centro Na- cional de Hemofilia del Banco Municipal de Sangre de Caracas (CNH-BMS) con el uso de estos CFC-EHL ha sido excelente. El primer

TABLA II

ESTRATEGIAS PARA DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEMOFILIA.

Tecnología Mecanismo de acción

Pegilación

Unión covalente a moléculas pegiladas

Fusión del dominio Fc de la IgG o de la albúmina a proteínas

Polisialilación. Conjugación de polímeros lineales de N-acetilneuramínico

Aumento de masa/peso molecular. Modificaciones que reducen la filtración glomerular, degradación proteolítica y aclaramiento por receptores específi- cos, todo lo cual resulta en prolongación de la vida media terminal de la proteína.

Unión al receptor Fc neonatal (FcRn) que se ubica en las células endoteliales y facilita el reciclaje de la proteína a la superficie celular para ser liberada a la circulación.

Método alterno a pegilación. Mejora estabilidad en- zimática y disminuye la excreción renal por aumen- tar la masa molecular

Polímero de proteínas XTEN Incorpora polipéptido no estructurado para exten- der la vida media. Utilizada para FVIII.

Péptido carboxi-terminal Fusión de péptido C-ter de gonadotrofina coriónica a proteínas

Modificación de secuencia de aminoácidos Mejora estabilidad. Usada en diseño de FVIII recom-

binante de una cadena

Aptámeros o anticuerpos específicos dirigidos a inhibidores naturales de la coagulación (antitrombina, inhibidor de la vía del factor tisular).

Mejorar generación de trombina por supresión de anticoagulación

ARN de interferencia Reducir producción de antitrombina

Anticuerpos biespecíficos a FIXa y FX Mimetiza acción de FVIIIa. Uso en pacientes con o

sin inhibidores.

Modificado de Peyvandi F, Garagiola I. (25).

análisis fue realizado en PPT, 221 con HA y 78 con HB, en rango de edades de 1-79 años, quienes recibieron rFVIIIFc o rFIXFc como tratamiento episódico, en profilaxis, para la terapia de inducción de la inmunotolerancia (ITI) en HA o en cirugías, con excelentes re- sultados en cuanto eficacia y seguridad. El 90 % de los pacientes con HA en profilaxis re- cibió la infusión una a dos veces a la semana mientras que en HB el régimen de profilaxis fue una infusión cada 7 a 10 días (32).

La eficacia de rFVIIIFc en ITI es actual- mente evaluada en tres estudios, orientados a definir su eficacia como terapia de inicio, en un segundo intento de ITI o combinada con uso semanal de emicizumab. En PUPs

mayores de 4 meses de edad, se evaluará la eficacia y seguridad de rFVIIIFc en profilaxis comparando con emicizumab semanal con el estudio NCT04303559 (33).

En general para profilaxis en HB, con los CFC-IX-EHL, la dosis varía de 20 UI/kg/ semanal, cada 10 días a 40 UI/kg, o cada 2 semanas a 100 UI/kg, suficiente para mante- ner nivel de FIX de 1 UI/dl en la mayoría de los pacientes adultos con HB (34). En niños con HB, la dosis más utilizada es 50-60 UI/ kg una vez por semana (35). La eficacia y seguridad de su uso luego de un mínimo de 5 años de tratamiento fue confirmada en el estudio B-YOND realizado en adultos y niños mayores de 12 años (36).

TABLA III

CARACTERÍSTICAS DE LOS CONCENTRADOS DE FACTOR VIII MODIFICADOS O CON VIDA MEDIA EXTENDIDA APROBADOS PARA USO CLÍNICO

FVIII-BDD: Factor VIII depletado del dominio B; FVW: Factor von Willebrand;

HEK: Human Embrionic Kidney;CHO: Chinese Hamster Ovary; BHK Baby Hamster Kidney

*Estudios pediátricos realizados en población de pacientes previamente tratados < 12 años; PUPs: Pacientes pre- viamente no tratados con HA.

Recientemente se culminaron los estu- dios en PUPs, el PUPs A-Long en HA (12) y PUPs B-Long en HB (37). En el primero, el 31,1% de los PUPs desarrollaron un inhibidor, siendo en el 15,6% de alto título. Esta tasa de inhibidores se considera dentro del rango esperado para esta población de pacientes. Otro aspecto de gran interés, actualmente en estudio, es la posibilidad de su efecto inmu- nomodulador o a largo plazo en la salud ósea/ articular, mediante propiedades antiinflama- torias, aún por confirmar (38).

CFC con fusión con albumina

La albumina es una molécula estable y con vida media prolongada y mediante pro- cesos de asociación, conjugación o fusión ge- nética a diferentes proteínas se ha utilizado para extender la vida media de las mismas. Este efecto es debido a su interacción con el receptor neonatal Fc, mecanismo similar al descrito para IgG. Esta metodología se usó para la producción del FIX-FP, Albutre- penonacog alfa, aprobado para uso clínico en pacientes con HB, con excelentes resul-

TABLA IV

CARACTERÍSTICAS DE LOS CONCENTRADOS DE FACTOR IX CON VIDA MEDIA EXTENDIDA APROBADOS PARA USO CLÍNICO.

HEK: Human Embrionic Kidney; CHO: Chinese Hamster Ovary.

tados en cuanto a eficacia y seguridad tanto en adultos como en niños y con seguimiento por más de 5 años. Las dosis recomendadas varían entre 35 a 50 UI/kg semanal a 75 UI/ kg cada 10 a 14 días (39-41).

CFC pegilados

La unión covalente de proteínas a po- límeros de polietilenglicol (PEG) se realiza mediante diferentes procesos: al azar por unión a grupos épsilon amino de los resi- duos de lisina, específica por unión a resi- duos libres de cisteína o por bioingeniería. Las moléculas utilizadas varían en tamaño desde 20kDa a 60kDa. Esta técnica se ha utilizado para desarrollar CFC-rFVIII y CFC- rFIX (42-51).

Un aspecto aún por definirse es la po- tencial toxicidad de las moléculas pegiladas cuando son utilizadas a largo plazo, como se- ría la situación para la hemofilia. Con otras moléculas pegiladas, a nivel experimental en animales, se ha descrito toxicidad renal y formación de anticuerpos anti-PEG. En este sentido, en el estudio PROTECT VIII-Kids, ocho niños PPT < 12 años, desarrollaron an- ticuerpos contra PEG y fueron retirados del estudio (52). A diferencia de la Food Drug Administration(FDA), en Europa la EMA ha restringido el uso de CFC pegilados para PPT mayores de 12 años.

Otros concentrados recombinantes de FVIII con modificaciones en su estructura molecular

Simoctocog alfa

Es un CFC-rFVIII producido en línea celu- lar HEK sin fusión a otras proteínas humanas y utilizando medios de cultivo libre de proteínas humanas o de origen animal. Se describe, ma- yor sulfatación en el amino ácido (a.a.) Tirosina 1680 para facilitar su unión al FVW y otras mo- dificaciones post-traslacionales que aseguran un patrón de glicosilación óptimo, similar al FVIII nativo. Estos cambios lo hacen diferente y potencialmente menos inmunogénico que los CFC producidos en otras líneas celulares (BHK o CHO) (53). En el estudio Nu-Protect, un to- tal de 28 PUPs de 105 (26,7%) desarrollaron inhibidores, siendo en 11 (10,5%) de bajo tí- tulo y en 17 (16,2) de alto título (11,54,55). Estos resultados sugieren baja inmunogeni- cidad, similar a FVIII plasmático, este aspec- to está por definirse posteriormente.

Lonoctocog alfa

Es FrVIII-BDD recombinante de una sola cadena, la cadena pesada y liviana están unidas en forma covalente para mejorar la estabilidad intrínseca y su afinidad por FVW. Se produce en células de CHO y su uso está aprobado para el tratamiento de PPT con HA (56,57).

Comentarios

En el caso de los CFC-EHL de FIX se ha logrado extender la vida media entre 3 a 5 veces la de los FIX convencionales. En la práctica, esto se refleja en una menor fre- cuencia de tratamiento profiláctico, a una infusión endovenosa cada 7 a 21 días para pacientes con HB. Algunos de estos concen- trados muestran mayor recuperación in vivo por menor distribución al espacio extravas- cular que el FIX estándar y por ende las dosis necesarias para profilaxis pueden ser meno- res. La eficacia global en la prevención del sangrado se ubica entre 96,7 a 97,2 %.

En los pacientes con HA, debido a que el FVIII circula unido al FVW y su aclara- miento es determinado por el nivel de este factor, con todos los CFC-EHL o modifica- dos, el t½ del factor infundido varía entre 18 a 19 horas, es decir ~1,5 veces el valor del FVIIIr estándar, con recuperación in vivo similar, esto se refleja en la práctica en una disminución limitada en la frecuencia de las infusiones para el tratamiento profiláctico, en la mayoría de los pacientes solo a dos ve- ces por semana o cada 5 días.

Concentrados de FVIII en desarrollo

Para obviar la limitación observada en HA, actualmente está en fase de desarrollo un tipo de CFC-EHL producido mediante fusión de proteínas utilizando la tecnología XTEN. La misma consiste en la inserción de un polipéptido no estructurado (polímero de proteína XTEN), para estabilizar el FVIII sin necesidad de unión al FVW circulante endógeno (58).

El producto más avanzado es rFVIIIFc- VWF-XTEN (BIVV001), proteína de fusión que consiste en el dominio D´D3 del FVW fusionado a rFVIIIFC y un polipéptido XTEN, que en esta molécula específica son dos, uno de 288 a. a. entre dominio A2 y A3 del FVIII y otro de 144 a.a entre dominio D´D3 y el Fc, confiriéndole a la molécula mejor solubi- lidad y reduciendo su depuración.

En los estudios de fase 1 y 2, en PPT con HA, mayores de 18 años, se observó pro-

longación de vida media del FVIII a ~ 40 ho- ras según la dosis administrada, es decir 3-4 veces la vida media del FVIII plasmático, lo cual sugiere la posibilidad de uso semanal. Actualmente se inician los estudios en fase 3 con este nuevo concentrado administrado 1 vez a la semana por vía IV (59).

Terapias emergentes o productos hemostáticos diferentes a la terapia de remplazo

Por décadas, el objetivo del tratamiento de la hemofilia fue enfocado a mejorar la tera- pia de remplazo con el factor carente (Fig. 1), sin embargo, la tecnología recombinante y el conocimiento de los mecanismos moleculares de la hemostasia ha permitido el desarrollo de terapias innovadoras diferentes a la terapia de remplazo, cambiando ese paradigma. El uso de terapias innovadoras administradas por vías di- ferentes a la endovenosa y con una frecuencia menor de administración, ya es una realidad para pacientes con HA con o sin inhibidores.

Emicizumab

Es un anticuerpo quimérico biespecífi- co que se une a FIX/FIXa y a FX/FXa, mi- metizando la función de cofactor del FVIII en pacientes con HA, con o sin inhibidores. Debido a su afinidad a factor IXa y a factor FX, promueve la activación de este último y la formación de la tenasa, necesaria para generar trombina y garantizar la hemostasia (60). Actualmente se sugiere el término “te- rapia de sustitución” para definir el uso de emicizumab en hemofilia (3,61).

Muestra un perfil farmacocinético li- near y vida media de 4 a 5 semanas en vo- luntarios sanos. Inicialmente, manteniendo la concentración plasmática entre 45 a 50

µg/mL, se calculó una equivalencia a 13 a 15% de actividad de FVIII. Recientemente el desarrollo de un modelo murino ha calcula- do que su efecto hemostático es equivalente a una concentración de FVIII plasmático de 9 UI/dL (9%) y que el uso adicional de FVIII, aporta un efecto prohemostático adicional (62,63).

Fig. 1. Progresos en el tratamiento de la hemofilia. Los avances más significativos se inician en la década de 1970s con el desarrollo de los primeros concentrados plasmáticos, liofilizados de FVIII, de FIX en la forma de concentrados de complejo protrombínico así como por el uso potencial de desmopresina (DDAVP). En la década de 1980 se clonaron los genes de FVIII/IX, pero este período fue marcado por la tragedia de la infección por VIH además de las hepatitis virales. En 1990 se inicia la aplicación de técnicas de inactivación/eliminación viral y la producción de factores recombinantes de 1era genera- ción. Se desarrollan los agentes baipás para el tratamiento de los pacientes con inhibidores. Para el 2000, los esfuerzos se centran mejorar el desarrollo de los factores recombinantes, eliminando proteí- nas de origen animal o humano en el proceso de producción. Para la última década, la biotecnología permite el desarrollo de concentrados de factores con vida media extendida, de terapias innovadoras diferentes a la terapia de remplazo y grandes progresos en la terapia génica. En los últimos años la atención se ha centrado en la principal complicación del tratamiento de la hemofilia, el desarrollo de inhibidores, su etiopatogenia, prevención y erradicación y las opciones de tratamiento para este grupo de pacientes.

La eficacia y seguridad en profilaxis de sangrado con emicizumab fue evaluada en los ensayos clínicos HAVEN, inicialmente en pacientes con inhibidores, HAVEN 1 y 2 (64,65), comentados en la siguiente sección y posteriormente en HA sin inhibidores, con el estudio HAVEN 3 (66), que evaluó su uso en profilaxis de sangrado en PPT >12 años sin inhibidores, observándose reducción sig- nificativa en la frecuencia de hemorragias durante su uso.

El estudio HAVEN 4 fue diseñado para evaluar la farmacocinética y farmacodina- mia del producto, en dosis cada 4 semanas

en PPT >12 años, con o sin inhibidores, con esta frecuencia demostró eficacia equiva- lente a la descrita para la dosis semanal o de cada dos semanas previamente evaluadas (67). El estudio HAVEN 7, actualmente en curso, evaluará su uso en PUPs con HA sin inhibidores y el estudio HOHOEMI confirmó su eficacia y seguridad en niños menores de 12 años, la mayoría de ellos PPT (68).

A diferencia de la terapia convencio- nal, emicizumab puede ser administrado vía subcutánea (VSC) con biodisponibilidad de 100%. La profilaxis se inicia con periodo de inducción con 3 mg/kg/semana por 4 se-

manas VSC, seguida de dosis de 1,5 mg/kg semanal, 3 mg/kg cada 2 ó 6 mg/kg cada 4 semanas. Durante su uso, los sangrados agudos o los procedimientos invasivos deben ser tratados con CFC-FVIII o con agentes baipás, preferiblemente factor VII activado recombinante, en el caso de pacientes con inhibidores. En este grupo de pacientes, no se recomienda el uso de concentrados de complejo protrombina activados (CCPa) ya que se han descrito episodios de trombosis venosa o de microangiopatía trombótica re- lacionados a su uso (3).

En pacientes HA sin inhibidores, no existe consenso en las recomendaciones so- bre el momento de iniciar el tratamiento profiláctico con emicizumab. La posibilidad de utilizarlo para evitar sangrados graves en SNC en el recién nacidos con HA grave o las hemartrosis en el lactante, generalmente después de los seis meses de edad, amerita la realización de estudios prospectivos diseña- dos para tal fin. Emicizumab difiere del FVIII en términos de afinidad, regulación, topolo- gía y actividad funcional sobre FIXa, de tal forma que se desconoce el impacto sobre la salud especialmente ósea y articular a largo plazo (69,70).

Por otra parte, existen aspectos relacio- nados a su uso en la práctica clínica que aún están por resolver (71). Los más evaluados son: 1.- Monitorización de la terapia: El uso de emicizumab afecta los resultados de las pruebas convencionales como PTT (Tiem- po de tromboplastina parcial) y la determi- nación de FVIII por métodos en una etapa o cromogénicos con excepción de los que usan reactivos de origen bovino. Dentro de las posibilidades en estudio se describe uso de calibradores de emicizumab diluído o uso de pruebas globales como la tromboelasto- grafía rotacional (ROTEM). 2.- Inmunogeni- cidad: En los estudios HAVEN, dos de 400 pacientes, desarrollaron anticuerpos dirigi- dos a emicizumab. En estos casos se descri- be, prolongación de la prueba de PTT como reflejo de la falla del efecto hemostático del agente (72).

Su uso fue aprobado por agencias regu- latorias (FDA y EMA) y en más de 50 países, para la profilaxis de los episodios hemorrá- gicos en pacientes con HA con o sin inhibi- dores. Posterior a su aprobación, se han re- portado casos fatales en pacientes tratados con emicizumab, situación actualmente en estudio para definir su posible relación con el medicamento. En la mayoría de los casos complicados se confirma el uso de CCPa como agente baipás para tratar algún episo- dio hemorrágico (73).

Otros agentes hemostáticos

Las estrategias en investigación más avanzadas se basan en el concepto de restau- rar la hemostasia inhibiendo la acción de los anticoagulantes naturales, es decir de la an- titrombina, del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI, por sus siglas en inglés) o de la proteína C activada (en etapa inicial de desarrollo).

Fitusiran (ALN-AT3)

Es un ARN de interferencia silenciador de la producción de antitrombina. Se une específicamente al ARN mensajero de la an- titrombina suprimiendo su producción en el hígado y aumentando la generación de trom- bina. Tiene la ventaja de la administración subcutánea, acción prolongada con dosifica- ción mensual y uso potencial en ambos tipos de hemofilia con o sin inhibidores (74). En los estudios de fase 1 se confirmó la capaci- dad de reducir los niveles de antitrombina hasta en un 70 a 89%, en sujetos sanos y en pacientes con HA o HB sin inhibidores, me- jorando la generación de trombina a niveles normales.

El estudio fue suspendido por varios me- ses debido a la observación de eventos trom- bóticos graves. Actualmente los estudios OLE y ATLAS se han reiniciado para continuar análisis de seguridad y eficacia. Durante su uso los sangrados agudos deben ser tratados con dosis bajas de CFC o agentes baipás para minimizar el riesgo de trombosis.

Anti-TFPI

El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es una proteasa de serina, inhibidor natural de la fase inicial de la coagulación, regula la coagulación inducida por la expre- sión de factor tisular e inactiva al factor Xa y al complejo factor VIIa-factor tisular. Su bloqueo extiende la fase inicial de la coagu- lación, permite mayor generación de factor Xa y compensa parcialmente la deficiente generación de este factor y de trombina ca- racterística de la hemofilia.

Se han desarrollado varias moléculas con esta función, pero debido a efectos ad- versos serios principalmente de tipo trom- bótico, algunos estudios clínicos se han sus- pendido. El principal agente en desarrollo es el concizumab (mAb 2021), anticuerpo mo- noclonal con alta afinidad que se administra por VSC, dosis diaria y uso potencial en pa- cientes con HA o HB, con o sin inhibidores. Evaluado en los estudios Explorer 1 al 8 (fase 3), suspendidos en marzo 2020 por la obser- vación de complicaciones trombóticas no fatales y reiniciados recientemente con cam- bios en la evaluación de seguridad (75,76). Existen otros dos anticuerpos monoclonales anti-TFPI en investigación, el más avanzado es Marstacimab, actualmente iniciando los estudios de fase 2 (77).

Avances en el tratamiento de los pacientes con inhibidores persistentes

Para el tratamiento del episodio agudo en pacientes con > 5 UB se recomienda el uso de los llamados agentes baipás, el Fac- tor VII activado recombinante (rFVIIa) para pacientes con HA y HB o el concentrado de complejo protrombina activado (CCPa) o FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Agent), generalmente utilizado en HA, ya que por su contenido de factor IX no se reco- mienda su administración en pacientes HB con inhibidores e historia de reacción alérgi- ca a concentrados de FIX.

El rFVIIa tiene la desventaja de requerir mayor frecuencia de dosis debido a su vida media corta (~2 horas), similar a la del FVII

plasmático. Para mejorar este aspecto, ini- cialmente se diseñaron variantes con mayor actividad biológica. Sin embargo, estas mo- léculas fallaron en los estudios clínicos debi- do a efectos adversos de tipo inmune (78). Actualmente está en curso un estudio fase 3 de una nueva variante de rFVIIa con sustitu- ción de 4 a.a, marzeptacog alfa, que muestra mayor actividad catalítica, siete veces mayor que el rFVIIa (eptacog alfa) y prolongada vida media ~ 9,5 horas, lo cual permitiría su uso por VSC (79).

Recientemente se aprobó para uso clí- nico una variante de rFVIIa, de segunda ge- neración, eptacog beta, (FVIIa recombinan- te-jncw), secretado en la leche de conejas transgénicas, con diferencias en la interac- ción con el EPCR (receptor endotelial para PC) que pudieran otorgarle ventajas farma- cocinéticas (80).

A fin de erradicar el inhibidor en los pa- cientes con HA con inhibidor de alto título, se recomienda la terapia de inducción de la inmunotolerancia o ITI (ITI, por sus siglas en inglés). Esta terapia se basa en la exposición al factor carente de forma continuada con el objetivo de conseguir desensibilización del sistema inmune y permitir de muevo el tra- tamiento con terapia de remplazo. Actual- mente se recomienda iniciarla tan pronto se detecta el inhibidor de alto título > 5 UB persistente (81).

Existen diversos esquemas terapéuti- cos basados en diferentes dosis, frecuencia de las infusiones y tipo de CFC a utilizar. Los criterios de respuesta fueron definidos inicialmente por un grupo de expertos y los resultados de estudios clínicos multicéntri- cos. La mayoría de los pacientes con HA con inhibidores llegar a ser “inmunotolerantes”, con tasa de erradicación entre 51-76% luego de 1 a 3 años de tratamiento (82,83).

Para la profilaxis de episodios hemorrá- gicos en pacientes con inhibidores recien- temente se aprobó el uso de emicizumab basado en los estudios HAVEN 1 y 2, con ex- celentes resultados en cuanto a eficacia. Se observó reducción en la tasa anualizada de

sangrados comparándola con el grupo con tratamiento episódico o con profilaxis con agentes baipás (p<0,001). Entre 63-90% de los pacientes en profilaxis no presentaron sangrados frente a un 6% en los pacientes sin profilaxis (64,65).

En el estudio HAVEN 1 se comunicaron cinco eventos adversos graves de tipo trombó- tico incluyendo microangiopatía trombótica posiblemente asociados al uso concomitante de CCPa en dosis mayores a 100 UI/kg/día por más de 24 horas. Actualmente se reco- mienda en caso de sangrado el uso de uso preferente de FVIII si el título de inhibidor es bajo o rFVIIa a dosis máxima inicial de 90µg/ kg/día. Solo si este agente no está disponible utilizar CCPa a la menor dosis (~50 UI/kg) o aquella que permita controlar el sangrado. En estos casos se recomienda la hospitalización bajo estricta supervisión médica.

Aún está por definirse el momento de iniciar el uso de emicizumab, antes, durante o posterior a la ITI y esta decisión debe ser individualizada tomando en consideración la edad del paciente, la posibilidad de acceso venoso, el fracaso de ITI anteriores y la dis- ponibilidad de tratamiento. El esquema más recomendado es el uso profilaxis con emici- zumab asociado a ITI en dosis de FVIII a 50 UI/kg tres veces por semana (84).

Terapia génica

El objetivo de la terapia génica (TG) sería lograr la cura de la hemofilia y de esta manera conseguir que los pacientes no dependan de otro tipo de terapia, especialmente de la tera- pia de remplazo regular por vía endovenosa. De ser exitosa, debería garantizar la expresión en- dógena del factor de coagulación y mantener un nivel circulante de factor estable y durade- ro. Actualmente más del 75% de las PCH a nivel mundial no tiene acceso a tratamiento seguro, por lo que la TG potencialmente pudiera ser una intervención que modifique el tratamiento de la hemofilia a nivel mundial.

La HA y HB son enfermedades mono- génicas, sus genes han sido clonados, los incrementos leves o moderados de su nivel

circulante mejoran significativamente la tendencia hemorrágica y su nivel plasmático puede ser determinado por diferentes técni- cas en el laboratorio (85).

Se han utilizado diferentes estrategias para la TG de células somáticas. En hemo- filia, todos los estudios actuales en fase 3, implican la transferencia genética de un vector viral, actualmente de tipo adenovi- rus asociado (AAV) recombinante, adminis- trado por vía endovenosa (Tabla V). El AAV silvestre es un parvovirus no patógeno, con buen perfil de seguridad, que induce inmu- nogenicidad innata mínima, y se integra al endosoma y no al genoma celular. Existen varios serotipos y hasta la fecha se han utili- zado vectores naturales rAAV, (AAV2, AAV5 y AAV8) y otros diseñados por bioingeniería (rAAV-Spark200, rAVV-Spark 100, rAVVrh-10 o el AAVS3), basados en serotipos naturales.

Los insertos transgénicos varían en tamaño según su ADN complementario (ADNc), para el factor IX es ~1,3 kilobases y para FVIII sin el dominio B es de ~ 4,7 kilobases. Hay además diferencias en la na- turaleza del transgén, en HB se ha utilizado el factor IX Padua, que incorpora una muta- ción con ganancia de función que aumenta la actividad del factor entre 5 a 10 veces. La inclusión de un promotor híbrido hepático (HSP) o de un codón de optimización aso- ciado al gen terapeútico se ha utilizado para mejorar la expresión hepática.

Los criterios actuales de inclusión y exclusión en los estudios de TG por AAV di- rigida a hígado son estrictos (85). Son can- didatos a TG: Varones > 18 años con HA se- vera, FVIII < 1 UI/dL o HB con FIX < 2 UI/ dL, sin inhibidores, con más de 150 DE, en profilaxis o con un determinado número de sangrados anuales (variable según el estudio) que requieran tratamiento. Los criterios de exclusión incluyen inmunidad preexistente a cápside de AAV (~ 60% de las PCH), disfun- ción hepática, hepatitis B si el antígeno de su- perficie es positivo, hepatitis C si el ARN viral es positivo, mientras que la condición VIH po- sitivo no es siempre un criterio de exclusión.

TABLA V

TERAPIA GÉNICA PARA HEMOFILIA A Y B.

ESTUDIOS CLÍNICOS EN FASE 3 UTILIZANDO AAV DIRIGIDA A HÍGADO.

Nombre Tipo de hemofilia

Serotivo AAV (transgen)

Identificación y esponsor

Valoctocogene roxaparvovec

HA AAV5 (FVIII-BDD) NCT03370913

Biomarin

(SPK-8011) HA Cápside modificada, similar a AAV8

FVIII-BDD

NCT03432520

Spark Therapeutics

Etranacogene dezaparvovec

HB AAV5 (FIX Padua) NCT03569891

uniQure

Fidanacogene elaparvovec

HB Cápside modificada similar a AAV8

Spark 100 (FIX Padua)

NCT03861273

Pfizer

Modificado de Pipe S (85). FVIII-BDD: FVIII depletado del dominio B.

Hemofilia A

En 2017, se publicaron los primeros resultados prometedores para HA, utilizan- do AAV5-hFVIII-SQ (valactogene roxaparvo- vec). Un año después de la infusión, el nivel de FVIII se mantuvo entre 19-164% media de 77%, con disminución de la tasa de san- grados.

El seguimiento hasta por 3 años de 15 adultos con HAS luego de recibir una infu- sión con diferentes dosis de vector, confirma la variabilidad de la respuesta individual en parte relacionada a dosis recibida. Se observó reducción en la tasa de sangrados anualiza- da y cese del uso profiláctico de FVIII en los participantes que recibieron dosis de 4x1013 vg/kg o 6x1013 vg/kg. Los niveles de factor alcanzaron los de la hemofilia leve en la ma- yoría de los pacientes. Actualmente se están reclutando pacientes para la fase 3 (86).

Hemofilia B:

El tamaño más pequeño de la secuencia del ADNc complementario del FIX permitió identificar diversos vectores para transferir el ADNc del FIX dentro de células, facilitan- do inicialmente el desarrollo de la terapia en HB. Los estudios pioneros utilizaron el serotipo AAV2 pero la respuesta inmune hu- moral y celular bloqueaba la transducción

limitando la expresión del gen. El primer es- tudio con resultados exitosos utilizó serotipo AAV8. Luego de casi 10 años de observación algunos pacientes continúan con expresión del transgén, con niveles de FIX bajos entre 2 a 5% (87).

Otros estudios en HB, han utilizado la variante con ganancia de función Factor IX-Padua. Los más avanzados son el estudio SPK-9001, actualmente en fase 3. Durante el estudio fase 2 los pacientes alcanzaron un nivel de FIX plasmático entre 14,3-76,8% durante el período de observación de 52 se- manas. El uso de esta variante permite el uso de dosis de vector menores con menor riesgo de reacción inmune (88). Un segundo estudio, utiliza un vector AAV5 (FIX Padua), en fase 2 los pacientes alcanzaron niveles de FIX ~40% con ausencia de sangrados duran- te el período de observación (89).

A la fecha más de 50 pacientes con HB han sido tratados con varios serotipos de vectores AAV (AAV5, AAV8 y AAVr10), se ha logrado expresión de FIX entre 1,9 a >40%, pero en la mayoría de los pacientes es menor a 10% de actividad y con duración variable. En el 31% de los pacientes, se observó ele- vación de enzimas hepáticas asociada a dis- minución de la expresión transitoria en los niveles de FIX (90).

Aspectos por definir

Si bien la TG para hemofilia es una es- trategia promisoria, están por definirse los aspectos relacionados a seguridad, costo y durabilidad de esta. No hay dudas que la TG utilizando vectores AAV ha sido exitosa en términos de aumento de los niveles de factor y disminución de los requerimientos de tera- pia de remplazo, pero aun es un tratamiento en etapa de investigación.

En todos los estudios clínicos, se obser- va una amplia variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica, parcialmente expli- cada por diferencias en la respuesta inmune. Hay muchas interrogantes que preocupan a la comunidad de hemofilia (91), especial- mente relacionadas a la seguridad del proce- dimiento a corto y largo plazo.

En todos los estudios clínicos, se ob- serva amplia variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica, parcialmente expli- cada por diferencias en la respuesta inmu- ne. En etapas tempranas, la mayoría de los pacientes presenta elevación de las enzimas hepáticas, asintomática y que responde al tratamiento con esteroides. Su etiología no está bien definida y se ha relacionado al efec- to de linfocitos T citotóxicos frente a la cáp- side del vector. Se desconoce si a largo plazo se observe toxicidad hepática, especialmen- te en pacientes con infección por virus de hepatitis C previa.

Por definirse, la durabilidad de la res- puesta a largo plazo y la posibilidad de un segundo intento de TG, cuando el desarrollo de anticuerpos anti-AAV pudiera limitar tra- tamientos similares a futuro. Otro tema de gran interés es la posibilidad de utilizar la TG en niños recién diagnosticados, ya que en esta población de pacientes la división ac- tiva de hepatocitos no garantizaría la expre- sión persistente de un vector no integrado como lo es un AAV. Otros aspectos a consi- derar son el riesgo potencial de mutagenesis insercional, de genotoxicidad o de cáncer a futuro.

Para mejorar los beneficios de la TG, se evalúan otras estrategias que incluyen la

técnica de edición de genes para reparación genética, empleando enzimas tipo nucleasas Zinc fingers (ZFBs) o CRISP-CAS y el uso de vectores lentivirales con integración genó- mica estable.

El pasado mes de agosto, la FDA luego de la revisión de los estudios de fase 2 y 3, recomendó extender por dos años la obser- vación de los pacientes del estudio fase 3 (NCT03370913), con Valoctocogene roxa- parvovec en HA, con el objetivo de evaluar la duración del efecto utilizando la tasa anua- lizada de sangrados y obtener más datos so- bre seguridad de la terapia (93). Decisión similar adoptó la agencia europea de medi- camentos. (EMA).

CONCLUSIONES

La comunidad de hemofilia dispone en la actualidad de un rango amplio de po- sibilidades terapéuticas que pueden facili- tar la individualización del tratamiento. La aplicación de biotecnología en la produc- ción de nuevos factores de la coagulación recombinantes con vida media prolongada facilita los regímenes de profilaxis, al redu- cir la frecuencia de las dosis y extender sus beneficios. Por otra parte, la incorporación de terapias diferentes a la terapia de rem- plazo, administradas por vía subcutánea con frecuencia menor ha cambiado el paradigma del tratamiento y recientemente el avance en la terapia génica ha generado expectati- vas como potencial cura para la condición.

En la práctica, el objetivo fundamental debe ser disminuir o prevenir los sangrados y sus consecuencias. Sin embargo, aún hay aspectos por definir. Los riesgos deben ser evaluados con cada producto ya que son di- ferentes, la farmacovigilancia debe ser con- tinua y estricta, especialmente enfocada a la formación de anticuerpos y a la toxicidad potencial de los medicamentos utilizados en población pediátrica y por tiempo prolonga- do. Con las nuevas terapias, se desconocen las consecuencias a largo plazo sobre la sa- lud osteoarticular, el riesgo de complicacio-

nes trombóticas reflejo del delicado balance del sistema hemostático y los riesgos a largo plazo de la terapia génica.

La mayoría de estas opciones avanzadas son una realidad para países desarrollados, pero la mayoría de las PCH a nivel mundial no tiene acceso a forma alguna de tratamien- to. Se estima que solo el 26% de las PCH están diagnosticadas lo cual constituye un reto y potencialmente una gran asignación de recursos de inversión para los sistemas de salud (93).

De lo antes expuesto podemos con- cluir que para la mayoría de las PCH a nivel mundial, lo fundamental es realizar el diag- nóstico preciso de su condición, garantizar el acceso al tratamiento con CFC seguros, iniciar la profilaxis temprana en los pacien- tes con fenotipo severo bajo la supervisión de un equipo multidisciplinario, con la par- ticipación activa del paciente y su entorno familiar.

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