 2020 CLIN-6/Image_001.png){kind=small}
Invest Clin 61(4): 376 - 392, 2020 https://doi.org/10.22209/IC.v61n4a06
Isquemia miocárdica con coronarias de aspecto angiográfico normal. Enfoque diagnóstico.
Miguel López-Hidalgo 1, 2 y Antonio Eblen-Zajjur 1, 2, 3
Área de Postgrado, Doctorado en Ciencias Médicas de la Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela.
Centro de Biofísica y Neurociencia, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela.
Universidad Diego Portales, Dirección de Postgrado, Santiago, Chile.
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Myocardial ischemia and coronary arteries with normal angiographic appearance. Diagnostic approach.
Invest Clin 2020; 61 (4): 376-392
Recibido: 26-07-2020 Aceptado: 24-10-2020
Los pacientes con angina de pecho y angiografía coronaria sin lesiones obstructi- vas significativas, constituyen un verdadero reto para el clínico, ya que no pocas veces se considera que el dolor es de origen no car- díaco y por lo tanto el abordaje diagnóstico y terapéutico conduce a errores y fracaso. La prevalencia de esta condición se reportó inicialmente como 18,8% según el estudio CASS (Coronary Artery Surgery Study). El registro SCAI (Society for Cardiac Angiogra- phy and Intervention) de 1993 encontró que 20 a 27% de los pacientes tenía angiografía coronaria de aspecto normal y un 35% pre- sentaba menos de 50% de estenosis angio- gráfica, esta última condición catalogada como “enfermedad arterial coronaria no
obstructiva” (1). Más recientemente, en un es- tudio de 400.000 pacientes, esta prevalencia ha sido reportada como 59%, lo cual resalta su importancia epidemiológica (2). La pre- valencia del síndrome X cardíaco (SXC) en la mujer es 2 a 3 veces mayor que en el hombre (3, 4). Hasta no hace poco se consideraba que el pronóstico del SXC era benigno y se recomendaban medidas de apoyo, aseguran- do al paciente, que su condición era de bajo riesgo. Nueva evidencia apunta a que la na- turaleza de este síndrome no es tan benigna como se pensaba (5). A pesar de esto, actual- mente no existen guías basadas en la eviden- cia para el manejo de estos pacientes (3, 6).
Existe un cúmulo de evidencias de más de 45 años, que muestran la relevancia clí- nica del SXC, descrito por primera vez por Arbogast y col. en 1973 (7-9). En los últimos
años la atención sobre el SXC se ha enfoca- do en la investigación de la disfunción de la microcirculación coronaria, con menor én- fasis en los otros mecanismos fisiopatológi- cos. Desde hace más de 20 años el grupo de Bairey Merz, viene trabajando para avanzar en la investigación de esta entidad, con en- foque basado en la evidencia, para unificar y estandarizar criterios diagnósticos. Los tér- minos más utilizados actualmente para este síndrome, de acuerdo con estos autores son: Isquemia miocárdica y Arterias Coronarias No Obstructivas o INOCA y Angina micro- vascular (6, 10). El SXC o INOCA se define como aquellos pacientes que presentan: 1) Angina de pecho inducida por esfuerzo, 2) Alteraciones del segmento ST durante la an- gina 3) Angiografía con coronarias epicárdi- cas de aspecto normal, 4) Test de provoca- ción de vasoconstricción epicárdica negativo
5) Ausencia de enfermedad cardíaca o sisté- mica con disfunción microvascular secunda- ria, como la miocardiopatía hipertrófica o la diabetes (11).
Esta revisión plantea una visión clínica y práctica del paciente con dolor de pecho, con evidencia de isquemia miocárdica y co- ronarias de aspecto angiográfico normal, haciendo énfasis en los mecanismos fisiopa- tológicos involucrados y en el diagnóstico etiológico adecuado, para un mejor abordaje terapéutico.
Es una revisión sistemática, descriptiva, con énfasis en el diagnóstico del síndrome de angina de pecho estable con coronarias de aspecto normal. Se seleccionó la literatu- ra utilizada con amplitud en tiempo, para los datos históricos, y para los datos diagnósti- cos solo se consultaron los últimos 20 años, debido al creciente interés en la investiga- ción de esta entidad en este lapso. Se utilizó la metodología de cadena de búsqueda booleana, con sus conectores apropiados, con busca- dores electrónicos generales iniciales como Google, para obtener datos más amplios con
términos generales y luego buscadores espe- cializados en Medicina, para resultados más específicos como: Pubmed, Cochrane, Goo- gle Scholar, Medscape Cardiology y Scielo, en los idiomas inglés y español. Se utilizaron los siguientes términos MESH con los bus- cadores especializados: síndrome X cardía- co, angina microvascular (AMV), disfunción microvascular (DMV), angina vasoespástica (AVE) y angina estable, concatenados con los términos diagnóstico o enfoque diagnós- tico; INOCA (ischemia and no obstructive coronary arteries) no aparece como térmi- no MESH, por lo que en este caso se utilizó un buscador más genérico, como Google. En la búsqueda se encontraron 3.600 pu- blicaciones para SXC, 870 para DMV, 1.350 para AMV, 2890 para angina vasoespástica y 2150 para INOCA. Se descartaron 9.960, las que coincidían entre los mismos términos y las duplicadas en los diferentes buscadores, quedando 900 en total. De estas, se selec- cionaron todas las revisiones y los estudios específicos sobre diagnóstico, relativos al tema, quedando 186 referencias. Para la ela- boración del manuscrito se seleccionaron las 48 más pertinentes, respetando los límites de las normativas de publicación.
En presencia de un paciente con angina de pecho, con evidencia objetiva de isque- mia miocárdica por estudios no invasivos (prueba de esfuerzo, ecocardiograma stress) y con angiografía coronaria sin lesiones, la primera pregunta que nos debemos hacer es la siguiente: ¿Es verdaderamente normal la angiografía coronaria?
Ante esto se plantea: hacer una nueva re- visión bien detallada de la angiografía corona- ria que pudiera develar el diagnóstico preciso, cuando se buscan intencionalmente lesiones ocultas o difíciles de precisar. Si no se logra detectar lesiones y existe un alto índice de sospecha de isquemia miocárdica, Schuartz y col. (14) sugieren la utilización del siguiente protocolo de evaluación (Fig. 1).
Modificado de Schuartz y col., 2001 (14).
Estenosis coronarias ocultas o inad- vertidas
La angiografía coronaria tiene sus li- mitaciones para la detección de ciertos ti- pos de lesiones obstructivas, principalmente porque lo que visualizamos con el contras- te, es la luz del vaso sin detalles de la pared vascular. La reevaluación visual de la angio- grafía debe centrarse en buscar lesiones en sitios donde pueden ser difíciles de visuali- zar o aparezcan escondidas, como las lesio- nes aorto-ostiales y en ostia de bifurcaciones donde las angulaciones de las proyecciones, muchas veces no logran captar la magnitud de la estenosis, particularmente en lesiones excéntricas, pudiendo aparecer en ocasio- nes lesiones muy severas y en otras lesiones no significativas con falsos resultados; esto también puede ocurrir en lesiones localiza- das en segmentos con curvaturas y angula- ciones naturales de las arterias coronarias y cuando existen proyecciones donde hay ra- mos sobrepuestos en el sitio de una lesión y que a pesar de haber hecho varias proyec- ciones en diferentes ángulos, no se logra se- parar los ramos para poder visualizar dicha lesión. Es allí cuando es necesario aplicar otras técnicas de imágenes que pudieran de- tectar la presencia o no de lesión coronaria significativa. Estas técnicas son el ultrasonido intravascular (IVUS, por sus siglas en inglés: Intra-Vascular UltraSound), la tomografía de coherencia óptica que permite ver cortes to- mográficos axiales muy finos y así visualizar la distribución de la placa ateromatosa en la pa- red del vaso, para mejor evaluar y medir el compromiso de la luz, complementando así la información anatómica de la angiografía y aumentando el poder de detección de las lesiones ocultas, tales como las ya descritas (14). La evaluación funcional de las lesiones, que mide la reserva de flujo fraccional coro- nario (FFR: Fractional Flow Reserve), que se obtiene con la relación entre la presión in- tracoronaria distal a la lesión y la presión de
la aorta proximal, en condición basal y pos- terior a hiperemia con adenosina, nos permi- te detectar con precisión las lesiones angio- gráficas hemodinámicamente significativas (es decir las que producen isquemia miocár- dica), esto es cuando el FFR es < 0,80 y se utiliza especialmente en aquellas estenosis angiográficas intermedias, definidas como estenosis entre 50% a 70%, esta herramien- ta también puede ser útil en aquellas este- nosis que están ocultas o escondidas como previamente descrito. Recientemente se ha desarrollado el índice de relación instantánea libre de onda (iFR: Instantaneous Free Wave Ratio), que realiza la misma evaluación sin la necesidad de inducir hiperemia con ade- nosina, lo cual es más práctico, rápido y con alta correlación con el FFR. Las lesiones del tronco principal de la arteria coronaria iz- quierda (TPCI), son difíciles de evaluar solo con angiografía, por lo que el IVUS y el FFR son esenciales. Publicaciones sobre evalua- ciones dedicadas al TPCI, han demostrado que la sensibilidad para detectar lesiones significativas en el tercio medio y distal es mayor con el FFR que con el IVUS (14-16).
La angio-tomografía computarizada cardiaca, es también una herramienta diag- nóstica valiosa no invasiva, ya que propor- ciona una visión topográfica tridimensio- nal, muy útil en todos los tipos de lesiones mencionados, particularmente, en lesiones ocultas por ramos en la angiografía y per- mite visualizar la distribución de la placa de ateroma en la pared vascular, y proporciona algunos detalles en cuanto al remodelado vascular, tales como las características y dis- tribución del ateroma, si la placa es blanda o dura (fibrótica) y el grado de calcificación. Adicionalmente, se ha añadido a la angio- TAC cardiaca, la evaluación de la reserva del flujo fraccional coronario (FFR-CT: Fractio- nal Flow Reserve with Computed Tomogra- phy), que da una evaluación funcional deri- vada de algoritmos matemáticos complejos, basada en la dinámica de fluido del contras- te y con el mismo principio del FFR invasi- vo, mostrando un mapa del árbol coronario
angiográfico a colores, generalmente verde el segmento coronario normal y en rojo el segmento a partir del cual se encuentra la lesión hemodinámicamente significativa, fa- cilitando así su interpretación. Este método fue aprobado por la administración de dro- gas y alimentos de Norteamérica (FDA: Food and Drug Administration) en 2013, para la evaluación de pacientes con sospecha de en- fermedad arterial coronaria estable, que pre- senten estenosis intermedias (50 a 69%) en la Angiotac cardíaca y cuando el FFR-CT es normal > 0,80. La gran ventaja de esto, es que permite diferenciar aquellos pacientes que no van a requerir más evaluaciones ni in- tervenciones. Los autores que recientemen- te han aplicado FFR-CT en estudios de series de pacientes, llegaron a la conclusión, que se requieren otros estudios aleatorizados con seguimiento a mayor plazo, para evaluar la capacidad predictiva, y definir la estrate- gia óptima de manejo de pacientes estratifi- cados con AngioCT y FFR-CT (6, 17), por lo que habría que esperar hasta obtener datos suficientes, para considerar el FFR-CT como un estudio que pueda sustituir la FFR por cateterismo. Es de hacer notar que hasta el momento no se ha realizado ningún estudio en el síndrome INOCA, utilizando el FFR-CT, lo cual pudiera ser una vez validada, una op- ción de gran utilidad.
Espasmo coronario
La angina vasoespástica (AVE) o de Prinzmetal, es de carácter transitorio, cí- clico, con comportamiento circadiano; se produce en reposo, con elevación transitoria del segmento ST en el electrocardiograma (ECG) y se puede provocar con la hiperven- tilación. Generalmente no es inducido por el ejercicio, por lo que no se reproduce en las pruebas de esfuerzo, lo cual puede producir confusión. Se especula que por esta razón se subvalora y no se registra. Su diagnóstico de- finitivo se realiza con las pruebas de provoca- ción de vasoconstricción coronaria (PPVCC) con acetilcolina y/o ergonovina durante la angiografía coronaria. La acetilcolina actúa
como neurotransmisor parasimpático en los receptores muscarínicos endoteliales, acti- vando la liberación de óxido nítrico (ON) y produciendo vasodilatación, pero si hay dis- función o denudación del endotelio vascu- lar, con falla o ausencia en la producción de ON, se produce estimulación directa de los receptores muscarínicos tipo 3 del músculo liso vascular con respuesta vasoconstrictora. La ergonovina actúa con un mecanismo si- milar y en condiciones normales, existe un equilibrio entre las prostaglandinas vasodi- latadoras secretadas por el endotelio sano y la ergonovina, evitando la vasoconstricción; pero cuando existe disfunción endotelial, con falla de producción de la prostaglandi- na, la ergonovina actúa directamente sin oposición, en los receptores serotoninérgi- cos del músculo liso vascular, produciendo vasoconstricción (18, 19).
Los criterios diagnósticos para la AVE son: las características clínicas ya menciona- das y la presencia de vasoespasmo coronario, con constricción del vaso mayor de 90%, con angina de pecho y desnivel del segmento ST en el ECG después de la inyección intraco- ronaria (IC) de 20 a 100 µg de acetilcolina en 20 segundos o con el uso de 20 a 60 µg de ergonovina IC en 20 a 30 segundos. El uso endovenoso de la ergonovina, no se re- comienda por que puede producir espasmo coronario prolongado y multiarterial con riesgo de muerte (19). Varios investigadores entre ellos los del COVADIS, grupo interna- cional de estudios de las alteraciones vaso- motoras coronarias, que preconizan el uso de las PPVCC, recientemente, publicaron una guía que sirve de estándar para su uso, donde especifican las indicaciones según el grado de evidencias y su grado de seguridad
(20) (Tabla I). La indicación principal de las PPVCC es la alta sospecha de AVE según las características ya descritas. Esta guía fue uti- lizada en el estudio prospectivo más comple- to hasta ahora, sobre el síndrome INOCA, el estudio CorMica, donde ratifican la utilidad y seguridad de las PPVCC. La prevalencia de AVE en este estudio fue de 17% (21, 26). En
INDICACIÓN PARA PRUEBA DE PROVOCACIÓN DE VASOCONSTRICCIÓN CORONARIA.
Tipo de Indicación | Criterio Clínico |
Clase I (Fuerte) | Sospecha de AVE sin episodio documentado, en presencia de:
|
Clase IIa (Aceptable) |
|
Clase IIb (Controversial) |
|
Clase III (Contraindicación) |
|
AVE: Angina Vasoespastica; INOCA: Isquemia y arterias coronarias no obstructivas; SCA: Síndrome coronario agudo; ICP: Intervencionismo coronario percutáneo (Angioplastia- Stent); EAC: Enfermedad arterial coronaria.
Tomado de: Beltrame J. y col., 2017 (20).
el estudio de Isogai y col., con 21.512 pa- cientes, en el cual se utilizó para las PPVCC tanto la acetilcolina como la ergonovina, se evidenció que la tasa de complicaciones mayores definidas para el estudio, como ne- cesidad de desfibrilación, maniobras de re- sucitación cardiopulmonar, dispositivo de asistencia circulatoria y muerte, fue de 0,7% en total, 0,9% con la acetilcolina y 0,4% con la ergonovina (22). En un meta-análisis de más de 20 estudios sobre la seguridad de las PPVCC mostraron una baja incidencia de complicaciones mayores, en total 0,89% con una mortalidad de 0,006%, por lo que consi- deraron que las PPVCC no presentan un ries- go adicional a la realización de la angiografía coronaria (23). Existe resistencia en muchos cardiólogos intervencionistas al uso de las PPVCC, en parte porque existe una limitada experiencia en su uso y debido al hecho de que, al no haber sido aprobadas por la FDA,
conlleva implicaciones legales y de reintegro por los seguros, es por eso que, su uso en EE. UU. se restringe a protocolos de investiga- ción en centros hospitalarios universitarios (24). Algunos investigadores alegan que se requieren ensayos clínicos internacionales que comparen el mismo protocolo de PPVCC entre diferentes países, esperando así que, según los resultados, las guías: americana y europea (24,25) cuya indicación es clase IIa, le den a las PPVCC para la evaluación de la AVE indicación clase I, similar a las guías de la Sociedad Japonesa de Circulación (23, 25). Esta es una de las razones por las cua- les, en muchos centros, ante un paciente con INOCA, se asume erróneamente un ori- gen microvascular, al no descartar el vasoes- pasmo coronario epicárdico.
El diagnóstico de la AVE también puede ser apoyado por el uso del Holter en busca de cambios dinámicos del segmento ST-T su-
gestivos de isquemia, el cual es clase IIa se- gún la guía europea de enfermedad arterial coronaria estable del 2013 (25). Otras téc- nicas diagnósticas que se han evaluado son la prueba de hiperventilación y la de estimu- lación cutánea con frio (cold pressor test) durante la angiografía, pero estas son muy limitadas por su baja sensibilidad y por eso no se recomiendan (25).
El síndrome INOCA: Isquemia miocár- dica y angina con coronarias no obstructivas Una vez descartadas todas las causas descritas en el algoritmo de la Figura 1, el síndrome INOCA constituye un grupo hete- rogéneo de pacientes con angina de etiolo- gías no fácilmente detectables y con múlti- ples mecanismos fisiopatológicos posibles, dentro de las cuales están: 1) Enfermedad aterosclerótica oculta de vasos mayores, 2) Alteraciones de la microcirculación (vasos con menos de 500 µm de diámetro), causa- das por espasmo microvascular, vasocons- tricción prearteriolar en parches, enferme- dad de las pequeñas arterias y trastornos en la capacidad de vasodilatación de la micro- circulación 3) Vasoespasmo de arterias coro- narias epicárdicas, 4) Trastornos neuronales de la percepción del dolor visceral: síndrome
del corazón sensible (6, 14).
El sistema arterial coronario está com- puesto de tres compartimientos con diferen- tes funciones: El compartimiento proximal, formado por las grandes arterias epicárdicas que tienen función de capacitancia y ofrecen poca resistencia al flujo coronario y sus diá- metros van desde 500 µm hasta 4 a 5mm; el compartimiento intermedio está representa- do por las prearteriolas y se caracteriza por presentar en su longitud una caída progre- siva de la presión, sus diámetros están entre 100 µm a 500 µm y su función es mantener la presión de perfusión dentro de un rango estrecho hasta el origen de las arteriolas, en
presencia de cambios de flujo y de presión intravascular. El compartimiento distal está representado por las arteriolas intramurales, las cuales no son visualizadas en la angiogra- fía; representan la microcirculación y se ca- racterizan por presentar una caída conside- rable de la presión coronaria con importante disminución de la resistencia vascular como respuesta a los metabolitos miocárdicos di- fusibles; su función es mantener el balance entre la oferta del flujo sanguíneo miocárdico y el consumo de oxígeno (27). En 1985 Can- non y Epstein, introdujeron el término “an- gina microvascular” en relación al aumento en la sensibilidad de la microcirculación co- ronaria, ante estímulos de vasoconstricción asociados a la disminución en la capacidad de vasodilatación. Ellos propusieron que la causa patogénica de este síndrome, se debía a la dis- función de las pequeñas arteriolas intramura- les (28). La disfunción microvascular (DMV) está definida como la disfunción endotelial y de la pared vascular epicárdica y microvascu- lar, que limita la perfusión miocárdica, más frecuentemente detectada por la reserva de flujo coronario global (6, 9), (Tabla II).
A partir del 2007 la DMV se clasificó en 4 tipos de acuerdo con las características clí- nicas con que ocurre: Tipo 1) DMV en ausen- cia de enfermedad miocárdica y enfermedad arterial coronaria obstructiva (es la que ocu- pa este articulo); tipo 2) DMV en presencia de enfermedad miocárdica; tipo 3) DMV en presencia de enfermedad arterial coronaria obstructiva y tipo 4) DMV iatrogénica, pos- terior a angioplastia o a cirugía de revascula- rización miocárdica (27) (Tabla III).
Los estudios con tomografía de emisión de positrones (PET: Positron Emission To- mography), permiten cuantificar con exac- titud, volúmenes en tejidos, por lo que han logrado establecer el rango normal del flujo sanguíneo miocárdico absoluto (FSMA, ml/ min/g), y la reserva de flujo coronario glo- bal (CFR), que es la relación entre el FSMA en vasodilatación máxima con adenosina, di- vidida entre el FSMA basal (13). La eviden- cia de la participación del compartimiento
CAUSAS DE DISFUNCIÓN MICROVASCULAR.
1 | Estrés oxidativo y proceso inflamatorio vascular por factores de riesgo cardiovascular y noxas externas. |
2 | Disminución de la reserva e flujo coronario (CFR) por alteración de la capacidad vasodilatadora y aumento de la resistencia al flujo sanguíneo coronario. |
3 | Mecanismos dependientes del endotelio microvascular, con falla en el aumento del flujo sanguíneo coronario con la prueba de acetilcolina o cold stressor test, que miden la disminución o falta de liberación de óxido nítrico del endotelio. |
4 | Mecanismos independientes del endotelio. El espasmo microvascular coronario es bloqueado por el fusidil, un inhibidor de la Rho-Kinasa, que participa en la vía intracelular de contracción del músculo liso vascular, independiente del endotelio. La adenosina produce vasodilatación de la microcirculación miocárdica, no dependiente del endotelio. |
Tomado de: Novo G, y col. 2014 (9) y Susuki X. 2015 (29).
CLASIFICACIÓN DE LA DISFUNCIÓN MICROVASCULAR CORONARIA.
Clasificación | Condición | Escenario Clínico | Mecanismos Patogénicos |
Tipo 1 | Sin EAC obstructiva ni enfermedad miocárdica | Factores de Riesgo CVS Angina Microvascular | Disfunción Endotelial Disfunción del MLV Remodelado vascular. |
Tipo 2 | Con enfermedad miocárdica | C. Dilatada C. Hipertrófica Miocarditis Enf. del Miocardio Obst. del TSVI | Remodelado vascular Disfunción del MLV Compresión extramural Obstrucción luminal |
Tipo 3 | Con EAC obstructiva | EAC estable Síndrome Coronario Agudo | Disfunción Endotelial Disfunción del MLV Obstrucción luminal |
Tipo 4 | Iatrogénica | ICP o Cirugía de Revascularización miocárdica | Disfunción Endotelial Disfunción autonómica Obstrucción luminal |
EAC: Enfermedad Arterial Coronaria; CVS: Cardiovascular; MLV: Musculo Liso Vascular; C: Cardiopatía; TSVI: Tracto de salida del ventrículo izquierdo; ICP: Intervencionismo Coronario Percutáneo.
Tomado de: Crea F. y col. 2014 (13) y Camici P. y col. 2007 (27).
microvascular como causa de la AMV, se ha obtenido de múltiples estudios de pacientes que presentaban angina, con pruebas de in- ducción de isquemia (ecocardiograma estrés y/o cintilografía de perfusión miocárdica), con angiografía coronaria sin lesiones obs- tructivas y estudios de provocación de vaso- constricción con acetilcolina o ergonovina, que no presentaban vasoespasmo de coro-
narias epicárdicas en la angiografía, com- parados con sujetos controles sin síntomas ni alteraciones sugestivas de isquemia en el ECG de esfuerzo, con estudios de perfusión y angiografías normales. Las PPVCC para la evaluación de la DMV, tienen indicación clase IIb, en la guía europea de enfermedad arterial coronaria estable, en pacientes con angiografía que muestra coronarias sin lesio-
nes (16, 28). Además, en estos pacientes con angina microvascular, cuando son sometidos a estrés, muchos estudios han demostrado alteraciones del metabolismo miocárdico y alteraciones de la CFR (Tabla II). En aquellos pacientes sometidos a biopsias miocárdicas, se demostró alta prevalencia de alteraciones estructurales de los vasos de la microcircu- lación con reducción de la luz, debido a hi- perplasia fibro-intimal, fibrosis intersticial y perivascular, ausentes en el grupo control (14, 16, 29).
La determinación de la CFR con PET ha aportado los datos más sustanciales con re- lación a la DMV y el riesgo de desenlaces ad- versos, entre los pacientes con AMV, aquellos con CFR reducida (<2,0), la tasa de even- tos cardiovasculares mayores (ECM) dada por infarto de miocardio, revascularización, hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte, aumentó 2,5 veces en 3 años, frente a aquellos con CFR normal. Mientras que las mujeres representan un 70% de la prevalen- cia de INOCA, estos estudios mostraron que el riesgo aumentado por la limitación de la CFR cuando se presenta, no parece ser dife- rente entre el hombre y la mujer (5)(6). Es fundamental distinguir la AMV primaria sin enfermedad cardiaca subyacente; que es la que pertenece a la INOCA (SXC), al descar- tar las patologías cardíacas que cursan con AMV secundaria, tales como diferentes cau- sas de enfermedad miocárdica, la miocardio- patía hipertrófica, la enfermedad coronaria obstructiva aterosclerótica y la enfermedad valvular (6, 9, 14).
estas placas, conocidas como vulnerables, se complican con ruptura del ateroma y evolu- cionan con aterotrombosis, desencadenando ya sea un síndrome coronario agudo, ictus o muerte súbita, según el territorio afectado. Por otro lado, el remodelado constrictivo es aquel que se produce cuando la placa (gene- ralmente fibrosa), crece hacia la luz del vaso, produciendo estenosis en forma progresiva; esta forma se observa más frecuentemente en la angina estable (30).
Cerca del 30% de los pacientes diabé- ticos puede presentar enfermedad corona- ria difusa que, en la angiografía, en muchos casos, se puede visualizar como coronarias sanas, lisas y delgadas. Algunos signos an- giográficos de enfermedad difusa son: las irregularidades parietales en sierra denta- da, presencia del diámetro de un segmento distal mayor que el proximal o segmentos medios y distales muy delgados. El IVUS nos permite observar claramente el ateroma con distribución difusa, concéntrica y uniforme en la pared del vaso, algunas de estas placas presentan remodelado expansivo que no pro- truyen en la luz, por lo que no se observan en la angiografía coronaria (31).
Existen autores que postulan que la en- fermedad microvascular coronaria no es más que una expresión precoz de la enfermedad aterosclerótica incipiente, con disfunción endotelial local y sistémica, entre ellos Wei- dermann y col., quienes en 1995 (32), estu- diaron pacientes con SXC, utilizando IVUS; describieron 3 patrones: Patrón 1, normal sin placas ateromatosas; patrón 2, con pla- cas ateromatosas pequeñas o moderadas, con remodelado expansivo, sin reducción de la luz; patrón 3, con aumento del grosor de la íntima y la media. Los estudios de induc- ción de isquemia con medición de los diá- metros de las arterias epicárdicas con IVUS, mostraron en el patrón 1, vasodilatación de coronarias epicárdicas y en los patrones 2 y 3 vasoconstricción, lo cual reflejaba disfun- ción endotelial.
La noción de que las mujeres cuyas an- giografías resultan normales y su pronóstico
es benigno, debería ser reevaluada, a la luz
1
de receptores de adenosina del tipo A
tiene
de los resultados del estudio WISE, el cual
efectos anti-nociceptivos, mientras que los
evidenció que el 80% de estas pacientes, es-
del tipo A
2A,
muestran efectos pro-nocicep-
tudiadas con IVUS, tenía aterosclerosis coro-
naria no obstructiva por remodelado vascu- lar expansivo (3, 25).
Es importante diferenciar entre pa- cientes con enfermedad arterial coronaria no obstructiva, cuya angiografía coronaria muestra irregularidades parietales, con cer- ca de 30% de reducción de la luz y/o lesio- nes intermedias con estenosis de 40 a 50%, y pacientes sin evidencia de enfermedad ar- terial coronaria, con angiografía de aspecto anatómico completamente normal. En los primeros existe un incremento de la mortali- dad cardiovascular al seguimiento de 5 años y en aquellos con angiografías normales hay un incremento de eventos, pero no de mor- talidad (6).
Esta hipótesis deriva de las observacio- nes iniciales y los estudios donde se demos- tró que en más de la mitad de los pacientes con SXC, se podía inducir dolor caracterís- tico anginoso, con la estimulación eléctrica ventricular derecha con un marcapaso, con la inyección de contraste en la coronaria iz- quierda y en cerca del 10 a 15%, con el uso de adenosina o dipiridamol intracoronarios; por otro lado, rara vez se induce dolor con estos estímulos en los pacientes con en- fermedad arterial coronaria obstructiva o enfermedad valvular (28). La adenosina es uno de los mediadores moleculares del do- lor cardiaco y sistémico, que actúa median- te la activación de vías aferentes simpáticas ventriculares, que envían las señales hacia la médula, tálamo y corteza cerebral. Esto sugiere que parte del mecanismo de produc- ción del dolor en algunos pacientes, pudiera estar relacionado con falla en el metabolis- mo de la adenosina tisular local, creando su acúmulo y desencadenando la estimulación de las vías del dolor en ausencia de isque- mia (33-35). Es aceptado que la activación
tivos espinales; esto a nivel del tejido mio-
cárdico, sugiere la posible existencia de un desbalance entre los efectos de la adenosina sobre estos receptores (36). En cuanto a las vías neuronales relacionadas con la percep- ción de angina, existen estudios en pacien- tes con SXC, comparados con sujetos sanos, evaluados con ecocardiografía de estrés con dobutamina y análisis de perfusión cerebral con PET, como índice de actividad neuronal en reposo y en estrés; la dobutamina produjo angina severa con infra-desnivel del segmen- to ST en el ECG y contractilidad ventricular izquierda normal en todos los pacientes con SXC, mientras que en los sujetos contro- les no hubo síntomas, ni alteraciones en el ECG, ni en la motilidad ventricular. En cuan- to a la perfusión cerebral en los pacientes con SXC y no en los sujetos controles hubo un incremento en la perfusión en el área de la ínsula de la corteza cerebral del hemisfe- rio derecho. Bajo esta óptica de la hipótesis del corazón sensible, algunos pacientes con SXC podrían tener un patrón alterado de la activación cortical cerebral de las señales aferentes viscerales, que pudieran contribuir a la percepción anormal del dolor durante estrés cardiaco, en ausencia de isquemia miocárdica (34, 37).
En la práctica clínica estándar, el uso de las pruebas funcionales coronarias (PPVCC, CFR, FFR) ad hoc, en los pacientes con INOCA, está actualmente restringido a unos pocos centros de interés académico; esto en parte está relacionado con la falta de evidencia, de que esta evaluación en busca del diagnóstico especifico, tenga alguna uti- lidad clínica o produzca mejoría en el bienes- tar general del paciente (6, 21). Debido a la multiplicidad de hipótesis para explicar una misma manifestación clínica y lo complejo del tema, en cuanto a su evaluación, desde
el año 2012 se conformó un grupo de investi- gadores para unificar criterios y estandarizar el diagnóstico de lo que se denominó “an- gina microvascular”, que sirve como marco de referencia en la práctica clínica y para la investigación (12).
El compartimiento microvascular pue- de ser evaluado con pruebas no invasivas e invasivas. Las no invasivas son la determina- ción de la CFR con PET y la Resonancia Mag- nética Cardíaca (RMC), que determinan la perfusión miocárdica en reposo y con estrés físico, o vasodilatación farmacológica de la microcirculación con adenosina. Las prue- bas invasivas son la angiografía coronaria con provocación de vasoespasmo mediante el uso de acetilcolina o ergonovina; si el su- jeto es sano habrá vasodilatación, si tiene disfunción endotelial en una o varias coro- narias epicárdicas, estas responderán con vasoespasmo y si hay DMV habrá angina con alteraciones en el ECG sugestivas de isque- mia, vasoconstricción microvascular con re- ducción de las velocidades de flujo y aumen-
to de la resistencia vascular. Esta respuesta fisiopatológica que no puede ser visualizada angiográficamente, se evalúa con una guía Doppler intracoronaria que mide velocidad de flujo, o con una guía de termodilución que mide directamente el flujo coronario y la resistencia microvascular (12, 38). Para con- siderar la sospecha de angina microvascular deben cumplirse 4 criterios básicos, que son:
Presencia de angina de pecho o su equi- valente, 2) Ausencia de enfermedad corona- ria obstructiva demostrada por angiografía o angioTAC, 3) Evidencia objetiva de angina microvascular (angina con ecocardiograma stress negativo) y 4) Evidencia de alteración funcional de la microvasculatura coronaria (Tabla IV) (6, 12, 13).
Recientemente se han desarrollado mé- todos de medición del flujo coronario angio- gráfico “off-line”, sin la necesidad de usar instrumentación endovascular, sin embargo, esta tecnología con futuro promisorio toda- vía no ha sido validada en el síndrome INO- CA (39, 40). En el reciente estudio CorMica, específico sobre el síndrome INOCA, cuando se realizó la evaluación funcional coronaria
CRITERIOS CLÍNICOS DE SOSPECHA DE ANGINA MICROVASCULAR.
 2020 CLIN-6/Image_005.png)
1.- SÍNTOMAS DE ISQUEMIA MIOCÁRDICA
Angina de esfuerzo y /o reposo
Angina equivalente (Disnea o Arritmia)
2.- AUSENCIA DE ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA OBSTRUCTIVA
Angiografía coronaria (< 50% de estenosis o FFR > 0,80)
Angio-tomografía coronaria con coronarias sin lesiones obstructivas
3.- EVIDENCIA OBJETIVA DE ANGINA MICROVASCULAR
Cambios isquémicos en el ECG durante el episodio de dolor torácico
Prueba de inducción de isquemia: Perfusión radioisotópica , Eco-stress
4.- EVIDENCIA DE ALTERACIÓN EN LA FUNCIÓN MICROVASCULAR CORONARIA
Alteración de la Reserva del Flujo Coronario global (CFR < 2,0)
Espasmo Microvascular Coronario (angina y cambios isquémicos en el ECG, sin espasmo coronario epicárdico con la prueba de acetilcolina).
Índice de resistencia microvascular coronario elevado (IRM > 25)
Fenómeno de flujo lento coronario (Conteo de Cuadros Corregidos TIMI > 25)
 2020 CLIN-6/Image_006.png)
Angina Microvascular Definitiva: Si se cumplen los 4 criterios
Angina Microvascular Sospechosa: Criterios 1 y 2, más criterio 3b o 4b. Tomado de: Bairey Merz CN y col., 2017 (6), y Ong P y col 2018 (12).
(con CFR, FFR y PPVCC con acetilcolina), se observó que la prevalencia de los diagnósti- cos era la siguiente: AMV 52%, AVE en 17%, la angina mixta (AMV y AVE) 20% y el dolor de pecho no isquémico 11% (21).
El diagnóstico de INOCA generalmen- te se orienta hacia la AMV, sin embargo, ac- tualmente en muchos centros, a los pacien- tes con síntomas y pruebas no invasivas de inducción de isquemia miocárdica positiva, con angiografía coronaria de aspecto nor- mal, se les hace el diagnóstico de INOCA sin haber descartado el vasoespasmo coronario epicárdico con PPVCC, ni haber realizados estudios de CFR para definir si el problema es microvascular (6), lo que pudiera estar ocasionando un sobrediagnóstico de la AMV, con subvaloración de la AVE, lo que resul- ta en un manejo terapéutico inadecuado. Esta pudiera ser una de las razones del por- qué en el reciente meta-análisis de Radico y col., la INOCA sigue siendo considerada en su comportamiento clínico, como heterogé- nea y de difícil manejo, al incluir entidades con diferentes mecanismos fisiopatológicos (41). Los investigadores que estudian este síndrome consideran que es necesaria la rea- lización de más estudios aleatorizados, con diseños adecuados, para así lograr un pro- tocolo universal de diagnóstico. El estudio británico CorMica, al igual que la experien- cia japonesa, ratifican la seguridad de las PPVCC para evaluar la AVE y la AMV, por lo que sugieren la reevaluación de estas prue- bas con estudios de mejor diseño y a mayor escala en EE. UU. y otros centros europeos, con la finalidad de obtener mayor nivel de evidencia que pudiera permitir su aproba- ción por los entes regulatorios. Sería intere- sante también profundizar en el estudio de la hipótesis nociceptiva (corazón sensible) y ver qué posición tendría esta, en la evalua- ción del síndrome INOCA (23, 24, 26).
Hasta ahora las estrategias del manejo del síndrome INOCA, no se basan en pautas o guías de tratamiento, ya que no existe su- ficiente evidencia con ensayos aleatorizados, específicos para esta entidad, que sirvan de apoyo para su elaboración (6). El objetivo fundamental del tratamiento es el control de los síntomas y de la morbilidad (28). Las recomendaciones terapéuticas se basan en el abordaje de los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados. La evidencia actual disponible, sugiere el beneficio poten- cial en todos los pacientes con INOCA, de la estrategia antiaterogénica, que aborda la disfunción endotelial e inflamación vascular: Esta incluye el uso de estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angio- tensina y antiagregantes (42-44). Cuando se diagnostica la AVE, se aplica la estrategia para vasoespasmo y anti-isquémica: Nitra- tos, bloqueadores de los canales de calcio y en los casos más resistentes se asocia nico- randil y/o ranolazina, y se sugiere evitar los beta bloqueadores particularmente los no cardioselectivos (26, 43, 45). Con la AMV, se desaconseja el uso de nitratos, puesto que los estudios no han mostrado benefi- cio y en algunos casos pudieran empeorar los síntomas (21, 44, 46). Se recomiendan como anti-isquémicos, los beta-bloqueado- res cardioselectivos (bisoprolol y nebivolol) o aquellos con bloqueo alfa1 tipo carvedilol y los bloqueadores de los canales de calcio, y cuando hay pobre respuesta, se puede aso- ciar la ranolazina (26, 47, 48). En los pa- cientes con angina de causa no isquémica, se sugiere la estrategia anti-nociceptiva: La aminofilina como inhibidor selectivo del re- ceptor P1 de la adenosina, que ha mostra- do mejoría de síntomas y de la capacidad de ejercicio en estudios con muestras limitadas (35, 47). El uso de antidepresivos tricíclicos como la Imipramina a bajas dosis, con me-
joría en algunos pacientes, pudiera ser útil, pero está limitado por sus efectos adversos y porque la evidencia es escasa (48). Al esta- blecerse el diagnóstico de AMV, la estrategia anti-aterogénica y antinflamatoria vascular, han demostrado beneficio con mejoría de la DMV evaluada con CFR (43). El manejo y control de los factores de riesgo cardiovascu- lares son fundamentales y los programas de ejercicio con rehabilitación cardíaca además de mejoría de los síntomas, han demostrado efecto beneficioso en la microcirculación, con mejoría en la CFR evaluada con RMC.
Existen otras modalidades como las te- rapias psicológicas cognitivas conductuales, la meditación y el uso de la estimulación nerviosa eléctrica de la medula espinal, con escasos ensayos en muestras limitadas y al- gunos con resultados contradictorios que no permiten una recomendación formal. Se re- quieren estudios prospectivos con muestras adecuadas para evaluar la capacidad que pu- dieran tener diferentes estrategias terapéu- ticas de modificar la CFR (6, 41, 47, 48).
Esta revisión resume la literatura actual en cuanto a la definición del síndrome INO- CA y enfoca la necesidad de la detección de su mecanismo fisiopatológico específico, ha- ciendo énfasis en los esfuerzos de investiga- ciones actuales para establecer criterios diag- nósticos claros, basados en evidencias (6, 12, 26, 41). Se abordaron la experiencia y los es- tudios de las pruebas de provocación de vaso- constricción y la determinación de la CFR en estos pacientes. Si bien la terapia guiada por un diagnóstico preciso de angina vasoespásti- ca o microvascular puede ayudar en el control del dolor, no existen ensayos clínicos aleatori- zados con potencia suficiente hasta la fecha, que comparen la mortalidad y la calidad de vida, entre el tratamiento empírico versus el tratamiento guiado por pruebas funcionales, que soporten el uso rutinario de estas prue- bas. Existen proyectos en este sentido, como el CorMica, que buscan establecer el enlace entre el mecanismo fisiopatológico especifico y el desenlace clínico (13, 19, 26). El trata- miento de esta entidad actualmente debe ser
individualizado y basarse en el abordaje, ini- cialmente de manera empírica, considerando los múltiples mecanismos etiológicos posi- bles, mientras se completa el protocolo diag- nóstico y se define su causa específica, con el objetivo del control y mejoría de síntomas y su pronóstico (6, 42).
Síndrome coronario agudo con coro- narias sin lesiones obstructivas. Rev Fed Arg Cardiol 2018;47(3):140–146. http:// www.fac.org.ar/2/revista/18v47n3/origi- nal/05/hidalgo.pdf
9149(73)80130-4.
with normal coronary arteriograms. Re- port of a six year experience. Am J Med 1973;54(6):735–742.
http://dx. doi. org /10.1016/S0735- 1097(99)00082-0
chinte.161.15.1825.
tients with stable ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2018;72(18):2123–2134.
nary artery disease: Lessons from the bri- tish heart foundation CorMicA Trial. Interv Cardiol Revc 2019;14(2):76. https://doi. org/10.15420/icr.2019.04.R1
618 p.
perception of chest pain in cardiac syn- drome X. Heart 2002;87(6):513–519. doi: 10.1136/heart.87.6.513.
eurheartj/ehy185.