Invest Clin 61(1): 50 - 59, 2020 https://doi.org/10.22209/IC.v61n1a05
Enfermedad relacionada con IgG4. Presentación de un caso en Ecuador y revisión de la literatura.
Jorge Cañarte Alcívar1,6,7, Germán Lapo Talledo1, Ivon Howland Álvarez1,2, Héctor Quintero Montaño1,3, María Ayala García1, Danilo Navarrete-Sornoza4, Alisson Muñoz Mendoza1 y Mónica Guerrero Madroñero5,6
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo, Manabí, Ecuador.
Laboratorios Gamma, Portoviejo, Manabí, Ecuador.
Servicio de Genética, Hospital Provincial Verdi Cevallos Balda. Portoviejo, Manabí, Ecuador.
Servicio de Hematología, Hospital Oncológico “Dr. Vicente Villacreses Colmont” SOLCA, Portoviejo, Manabí, Ecuador.
Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Portoviejo, Manabí, Ecuador.
Centro Médico StemMedic. Manta, Manabí, Ecuador.
Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestivas, IECED. Portoviejo, Manabí, Ecuador.
IgG4 related diseases. A case report in Ecuador and review of the literature.
Invest Clin 2020; 61 (1): 50-59
Recibido: 02-10-2019 Aceptado: 27-02-2020
La enfermedad relacionada a la presen- cia de IgG4 (ER-IgG4) es de carácter cró- nico mediada por el sistema inmunológico del individuo, con la particularidad de afec- tar cualquier órgano del cuerpo, generando tejido fibroso-inflamatorio, y provocando varias manifestaciones clínicas (1). Su co- mienzo es subagudo con lesiones de aspec- to tumoral que continúan desarrollándose de manera gradual, lo que puede confundir con una enfermedad maligna, diferencián- dose por una histopatología caracterizada por infiltrados linfoplasmocíticos densos, abundancia de células plasmáticas produc- toras de IgG4, fibrosis estoriforme y flebitis oclusiva en los tejidos afectados (2,3). Las lesiones se llegan a identificar durante el examen físico o mediante imágenes en un período en el que el paciente se siente rela- tivamente bien (2).
La ER-IgG4 afecta con mayor frecuencia a personas mayores de 50 años; no obstante, se han descrito varios casos pediátricos (4). La manifestación más frecuente es la pancreatitis autoinmune tipo I, pero pueden estar involu- crados otros órganos como el sistema hepatobi- liar, tracto gastrointestinal, glándulas salivares y lagrimales, tejido periorbitario, duramadre, hipófisis, tiroides, pulmones, pleura, pericar- dio, aorta, riñones, próstata, mediastino, retro- peritoneo y nódulos linfáticos (5).
El estudio del caso fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad Técni- ca de Manabí. El paciente aceptó mediante consentimiento informado ser parte de la presentación del caso. Se le informó sobre la salvaguarda de sus derechos irrenunciables como paciente, y aspectos éticos legales a fin de mantener el principio de confidencialidad.
Paciente masculino de 57 años, con an- tecedentes de hipertensión arterial, tratado con candesartan que acude a consulta con un historial de enfermedad inflamatoria crónica multisistémica; presenta un cuadro clínico de aproximadamente 3 años de evolución, caracterizado por pérdida progresiva de peso, astenia, hiporexia; al examen físico presentó protrusión del globo ocular izquierdo.
Al momento de la valoración mostró el siguiente historial de procedimientos qui- rúrgicos:
Toracotomía derecha (12/2015) por lesión sospechosa en pulmón derecho, más biopsia de engrosamiento pleural que determinó proceso inflamatorio crónico agudo supurado con infiltrado inflamatorio inespecífico abundante en linfocitos, células plasmáticas y ciertos eosinófilos en pulmón derecho con es- tasis pasivo crónico, presencia de bron- quiectasia, enfisema y edema.
Colecistectomía (02/2016) por pre- sunta miomatosis vesicular más biopsia incisional de hígado que reveló tejido hepático con inflamación portal y peri- portal crónica severa, signos de fibrosis portal moderada (no cirrótica) y colan- gitis crónica con cuadro histológico compatible a colecistitis crónica con extensa fibrosis asociada.
Neurocirugía (05/2016) por protru- sión de glóbulo ocular izquierdo con biopsia de lesión sospechosa en zona retroocular, y estudio de resonancia magnética contrastada de órbita. Se sospechó de linfoma ocular valorado por Neurocirugía; no obstante, la reso- nancia magnética reveló marcado en- grosamiento de músculo recto externo e inferior del globo ocular izquierdo con captación de contraste con aspecto de infiltración linfomatosa (Fig. 1).
Tomografía axial computarizada (TAC) de cuello (04/2016) mostró adenopatías de niveles IB, II y V bilaterales y adenopatías intra-parotídeas, de tamaño menor a 20 mi- límetros.
TAC de tórax (04/2016) evidenció en- fermedad intersticial pulmonar por fibrosis, proceso inflamatorio bronquial, pocos nódu- los pulmonares y adenopatías mediastinales con tamaños menores a 15 milímetros.
TAC de abdomen y pelvis (04/2016) mos- tró hígado con cambios difusos en lóbulo iz- quierdo y disminución de tamaño con aparien- cia de hepatopatía crónica de aspecto fibrótico; páncreas atrófico con conducto de Wirsung poco dilatado, engrosamiento de las paredes del antro gástrico, adenopatías perigástricas y periportales, aorta ateromatosa con ligera dila- tación aneurismática en segmento distal pre- vio a la bifurcación (Fig. 2), adenopatías ilio- inguinales derechas con tamaños menores a 15 milímetros e hipertrofia prostática. Los hallaz- gos abdominales por TAC fueron comprobados por colangioresonancia (05/2016).
Resonancia magnética de órbitas sim- ple contrastada (04/2016) reveló marcado engrosamiento del músculo recto externo e inferior del globo ocular izquierdo con cap- tación de contraste y aspecto de infiltración linfomatosa (Fig. 1).
PET-TC (06/2016) a nivel de cuello se evidenciaron adenopatías de tamaño aproxi- mado a 15 x 20 milímetros con captación baja SUV 2.5 sugestiva de etiología inflamatoria o de patología linfoproliferativa de bajo grado.
La electroforesis capilar de proteínas en suero (05/2016) mostró una curva en pico con base ancha en región gamma, su- giriendo posible presencia de gammapatía monoclonal, lo cual fue confirmado con es- tudios de inmunofijación y electroforesis de proteínas de orina y suero (06/2016).
Mediante biopsia de médula ósea se ob- servaron (06/2016) células plasmáticas pa- tológicas en un 3,6% lo que sugiere discrasia
de células plasmáticas. Sin embargo, los es- tudios de inmunoensayo de electroquimio- luminiscencia (ECLIA) y de enzimoinmu- noanálisis (EIA) (07/2016) no evidenciaron presencia de anticuerpos.
Los estudios por inmunodifusión radial (12/2018) determinaron niveles elevados de IgG4 (>4,30 mg/dL, y niveles disminuidos de IgG1 e IgG2 (<2,64 mg/dL y 1,27 mg/ dL, respectivamente), siendo la IgG4 el sub- tipo más elevado.
Se evidenció respuesta inflamatoria cró- nica linfocitaria y plasmocitosis policlonal marcada en múltiples órganos (06/2016), gastritis crónica inactiva, enfermedad infla- matoria periorbitaria crónica, inflamación hepática crónica, colecistitis crónica, infla- mación hepática crónica e inflamación bron- coalveolar crónica inespecífica.
La inmunohistoquímica de tejido de vesí- cula biliar (08/2017) indicó engrosamiento de pared de tipo estoriforme e intensos infiltrados inflamatorios linfoplasmocitarios de aspecto fibrótico, con presencia de eosinófilos y forma- ción de centros germinales e IgG4 que se ca- racteriza por más de 100 plasmocitos IgG4+/ CGA. El hígado mostró parénquima hepático con fibrosis portal, en sectores con patrón estoriforme, e infiltrados linfoplasmocitarios periportales con presencia de eosinófilos. Se evidenció además, fibrosis peri-colangiolar, sin reconocimiento de flebitis obliterante, un IgG4 con más de 15 plasmocitos IgG4+/CGA y una relación IgG4/IgG > 50%.
Con los criterios clínicos, los estudios de laboratorio, bioquímicos, anatomopato- lógicos y de inmunohistoquímica, se deter- minó el diagnóstico correspondiente a enfer- medad relacionada con IgG4.
Como tratamiento se aplicaron pulsos de metilprednisolona 1 g por 3 días; poste- riormente prednisona 1mg/kg/día durante 4 semanas con ajuste progresivo de las dosis hasta llegar a dosis de mantenimiento actual de 5 mg diarios. Se observó disminución del pseudotumor orbitario, normalización de las
enzimas hepáticas, mejorando el estado ge- neral del paciente, con ganancia progresiva de peso. Actualmente recibe, como mante- nimiento, prednisona 5 mg diarios, con con- troles mensuales clínicos y de laboratorio.
IgG4 presenta una región Fc monova- lente y una configuración que interactúa muy débilmente con los receptores FcγRII y FcγRIII, y el C1q del sistema de comple- mento; en consecuencia, ineficiente en la citotoxicidad mediada por anticuerpos y en la activación de la vía clásica del comple- mento, por lo cual han sido considerados re- lativamente antiinflamatorios (6,7). No obs- tante, la IgG4 simula la actividad del factor reumatoide IgG en la interacción Fc-Fc con otras subclases de IgG, mediando la agrega- ción de anticuerpos que pueden causar en- fermedad en ausencia de antígeno (6,8).
El mecanismo patológico de la ER-IgG4 permanece incierto. Sin embargo, en estu- dios previos como el de Zen y col. (9) se ha observado una relación de la enfermedad con linfocitos Th2 y Treg, tras encontrar infiltra- ciones de estas células en tejidos afectados e incremento de la expresión de citocinas Th2 (IL -4, IL -5, IL -13) que activan el cambio de isotipo a IgG4 e IgE, y de Treg activados: IL - 10 que induce producción de IgG4, asi como de TGF-β de carácter fibrogénico. Otros es- tudios posteriores han sugerido asociaciones de IgG4-RD con alergia, atopia, eosinofilia, aumento de los niveles séricos de IgE y mas- tocitos IgE positivos en tejidos linfoides y afectados (10, 11). Saeki y col. en su estudio de cohorte demostró que la eosinofilia y los niveles séricos altos de IgE e IgG4 son carac- terísticas comunes de la ER-IgG4, indepen- dientemente de la presencia de alergia o no (12). Se han presentado resultados contro- versiales donde las células Th2 de memoria circulantes en IgG4-RD fueron detectadas en una población limitada de pacientes con atopia (13) y el porcentaje de células Th2 CD4+GATA3+ no determina correlación
significativa de las concentraciones séricas de IgG4 con los órganos afectados (14). Esto explicaría las lesiones con presencia de infil- trados inflamatorios linfoplasmocíticos con predominio IgG4, la eosinofilia y la fibrosis estoriforme que revelan los estudios anato- mopatológicos y de inmunohistoquímica de vesícula biliar e hígado del caso que se pre- senta.
Por otro lado, Kubo y col. demostraron que la proporción de células plasmáticas en los pacientes con ER-IgG4 estaba asociada con la proporción de células Tfh. La propor- ción de Tfh en sangre periférica reflejaba el número de estas células en el tejido afecta- do, sugiriendo que las células Tfh también forman estructuras foliculares en el tejido y estimularían a los linfocitos B a desarrollar características patológicas. Las células Tfh tienen la capacidad de segregar citoquinas IL -4 e IL -10, clave para el cambio de clase a IgG4 (15,16).
Un estudio reciente relacionado a ar- tritis reumatoide reveló un subconjunto no identificado de células T CD4+, denomina- das células Tph (células PD-1hiCXCR5-CD4
+), con receptores de quimiocinas como CCR2, CCR5 y CX3CR1 (un receptor de frac- talina), que estimulan su migración a sitios inflamados (17). El estudio de Kamekura y col. (18) demostró que el porcentaje de las células PD-1+CXCR5- y PD-1hiCXCR5 se co- rrelacionó con los niveles séricos de IgG4, y del receptor de IL -2 soluble con el núme- ro de órganos afectados en pacientes con ER-IgG4. Además, se encontró la expresión frecuente de granzima A citotóxica, sugi- riendo posible patogenia de la ER-IgG4. El tratamiento con glucocorticoides permitió remisión clínica y reducción de las células tipo Tph (18).
Se ha informado de un nuevo subgru- po de T CD4+ citotóxicos (CTL -CD4+) y se han identificado como el principal subcon- junto de células T CD4+ en lesiones, que secretan citocinas de efectos profibróticos e inflamatorios TGF-β1, IL -1β e IFN-γ, y molé- culas citolíticas como perforina y granzimas
A y B, indicando un papel importante en la patogenia de ER-IgG4 (14).
La presentación clínica de la enferme- dad relacionada a IgG4 es amplia debido a que puede manifestarse en uno o más órga- nos de manera sincrónica o metacrónica con lesiones de forma tumoral que se desarrollan gradualmente, lo que puede identificarse como una malignidad y llevar a confusión diagnóstica (19).
El historial quirúrgico del caso clínico es un claro ejemplo de la confusión diagnóstica de la enfermedad. El conocimiento de inmunolo- gía por parte del profesional médico tiene gran importancia en la consideración diagnóstica de ER-IgG4 ya que, de lo contrario, aquellos pa- cientes en quienes se ha llegado a una supues- ta resolución del problema, posteriormente hacen recurrencia de la enfermedad en otros órganos y regresan al sistema médico para rea- lizar más procedimientos invasivos y costosos, o presentan disfunción del órgano por progre- sión de la fibrosis que puede causar daños irre- versibles (19,20).
La pancreatitis relacionada con IgG4 o pancreatitis autoinmune tipo I es el prototi- po de presentación de la enfermedad, con ic- tericia obstructiva acompañada de dolor leve como principal presentación clínica (21), dejando como consecuencia deficiencia in- sulínica y diabetes insulinodependiente.
La colecistitis esclerosante relacionada con IgG4 (CER-IgG4) generalmente acom- paña a la pancreatitis relacionada con IgG4 y/o la colangitis esclerosante. Para el diag- nóstico diferencial debe considerarse cáncer de vesícula biliar, colecistitis xantogranulo- matosa, colecistitis crónica y adenomioma- tosis de vesícula biliar (22). En el reporte de caso, el paciente fue sometido a colecistec- tomía laparoscópica como tratamiento para la presunta miomatosis vesicular, sin consi- derar una posible ER-IgG4. La presencia de engrosamiento difusa de la pared con la capa de la mucosa intacta en los hallazgos de imá- genes sería un dato morfológico útil para distinguir la colecistitis difusa relacionada con IgG4 del cáncer de vesícula biliar (22).
La biopsia incisional de hígado y vesí- cula biliar evidenció colangitis crónica con cuadro histológico compatible a colecistitis crónica con extensa fibrosis asociada. La le- sión del tejido hepático presentó subsecuen- te inflamación portal con o sin perihepatitis, obstrucción de conductos biliares grandes, fibrosis portal, hepatitis lobular, y colestasis canalicular (1). Para el diagnóstico diferen- cial de hepatitis autoinmune se realizaron exámenes de autoinmunidad, ANA, SMA, p- ANCA y / o anticuerpos anti-SLA / LP con- tra antígeno de hígado soluble / hígado-pán- creas (1,23). En el caso que se presenta se usaron ECLIA y EIA para descartar alguna enfermedad autoinmunitaria.
La afectación de la órbita en la ER-IgG4 frecuentemente es bilateral e indolora; sin embargo, el pseudotumor orbitario que se sospechó en nuestro paciente durante la neurocirugía, o la inflamación periorbitaria idiopática diagnosticada con el estudio de la posterior biopsia, suelen ser clasificados erróneamente pese a que cursan con dolor y restricción de movilidad ocular; por lo que se descarta como órgano afectado por ER-IgG4 (24). En el paciente la protrusión ocular izquierda era evidente y la resonan- cia magnética reveló marcado engrosamien- to del músculo recto externo e inferior del globo ocular izquierdo con captación de con- traste (Fig. 1).
Un estudio retrospectivo de 179 pa- cientes con ER-IgG4 demostró la presencia de aortitis, principalmente en la porción in- frarenal, que puede llevar a la formación de aneurismas y disecciones aórticas, y también a fibrosis retroperitoneal a medida que la en- fermedad progresa (25). La TAC abdominal del paciente demostró aorta ateromatosa con ligera dilatación aneurismática en segmento infrarenal previo a la bifurcación, alteración relacionada con la ER-IgG4 (Fig. 2).
Los síntomas y signos de ER-IgG4 son la tos no productiva, hemoptisis, disnea, do- lor torácico y derrame pleural, con signos característicos de neumonía intersticial o le- siones inflamatorias pseudotumorales (26).
En el caso clínico presentado, la enfermedad pulmonar llevó a toracotomía derecha por proceso inflamatorio crónico agudo supura- do, con posterior biopsia de lóbulo inferior derecho para descartar malignidad.
La afectación del tracto gastrointesti- nal es muy rara y puede presentarse como un engrosamiento de la pared difusa, pólipo o lesión similar a una masa (27). Los hallaz- gos de TAC determinaron engrosamiento de las paredes del antro gástrico e infliltrado linfocitario y plasmocitosis marcadas, posi- blemente relacionadas con IgG4.
Las adenopatías son subsecuente a otra lesión parenquimatosa o generalizada (28); evidenciándose en cuello, tórax, abdomen y pelvis; una biopsia de ganglio linfático no de- terminó hiperplasia folicular reactiva (28).
El diagnóstico de ER-IgG4 se basa en los resultados histopatológicos de la biopsia del tejido afectado y conjuntamente con téc- nicas de inmunohistoquímica(29). Se han propuesto los siguientes criterios diagnósti- cos (19,29):
Agrandamiento o lesiones en masa focales o difusas en uno o más órganos.
Concentraciones séricas elevadas de IgG4 mayores de 135 mg/dL.
Hallazgos histopatológicos:
Infiltrado linfoplasmocitario denso.
Fibrosis, dispuesta al menos focalmen- te en un patrón estoriforme.
Flebitis obliterante.
Flebitis sin obliteración del lumen.
Incremento en el número de eosinófi- los.
En la mayoría de los casos, un diag- nóstico patológico seguro de enfermedad relacionada con IgG4 requiere la presen- cia de dos o tres características histológi- cas principales, generalmente incluyen un infiltrado linfoplasmocítico denso de IgG4 y fibrosis de tipo estoriforme (30), que se pudieron evidenciar en la inmunohistoquí- mica de vesícula biliar e hígado de nuestro paciente, lo que permitió el diagnóstico de ER-IgG4. Excepciones a esta regla son el pulmón, glándulas salivales y lagrimales. En ganglios linfáticos no es común la fibro- sis al igual que en otros órganos (31). La pre-sencia de células plasmáticas IgG4 +, además de la IgG4 sérica elevada no solo se
limita estrictamente a la ER-IgG4 sino que también puede ocurrir en otras enferme- dades inflamatorias o neoplásicas (32). La elevación mayor que 2 veces el límite supe- rior de lo normal (normal: 135-140mg/dL) tiene una especificidad del 99% para ER- IgG4 y muy poco se observa en otras condi- ciones (19). Los niveles de IgG4 de nuestro paciente eran de 430 mg/dL.
El tratamiento de elección son los glu- cocorticoides, que logran disminución de síntomas, reducción del tamaño de las le- siones, mejoría de la función de los órganos afectados y disminución de las concentra- ciones séricas de IgG4 (29). La enfermedad responde usualmente a dosis altas, 30-60 mg/día de prednisona durante 2-4 semanas con descenso paulatino hasta alcanzar una dosis diaria de 2,5-5 mg en el plazo de 3-6 meses (30,33). La aplicación de este tra- tamiento al paciente del presente estudio demostró eficacia terapéutica. En caso de enfermedad refractaria, el rituximab es una opción útil (34). El estudio de Ebbo y col.
(35) reportó que rituximab es eficaz como terapia de inducción para tratamiento de las recaídas en ER-IgG4, pero las recaídas son frecuentes después de la reconstitu- ción de las células B. La terapia de man- tenimiento con infusiones sistemáticas de rituximab se asocia con una mayor supervi- vencia sin recaída; sin embargo, la alta tasa de infecciones y el efecto temporal podrían ser obstáculos para su aplicación (35).
Los resultados de la búsqueda sistemá- tica de Brito-Zerón y col. (36) en 62 estu- dios, demostraron eficacia de la monotera- pia con glucocorticoides en 1220 pacientes, de los cuales el 97% tuvo una respuesta terapéutica. La eficacia terapéutica en re- lación a las recaídas en casos tratados con glucocorticoides fue de 219/231 (95%), con azatioprina 56/69 (81%), con otros agentes inmunosupresores 16/22 (72%), y con rituximab 9/9 casos (100%) (36).
269–272.
underlying the immunological mechanisms of IgG4-related disease. Rheumatol Adv Pract 2018; 2:1–7.
tric mass, associated with regional lympha- denopathy. BMC Surg 2016;16(1):37.