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Artritis y alteraciones en la microbiota intestinal
(Arthritis and gut microbiota dysbiosis)
Materano Blanco Rosana
1,2
http://orcid.org/0009-0007-0953-6230
1
Médico Internista y reumatóloga. Profesora de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia.
Maracaibo, Venezuela.
2
Servicio de Reumatología. Hospital Central de Maracaibo Dr. Urquinaona.
Recibido: 1 de febrero de 2024
Aceptado: 1 de marzo de 2024
RESUMEN
El estudio de la microbiota desde el inicio de este siglo ha permitido conocer mejor sus
características e interrelación con el huésped, y los mecanismos por los que esta favorece o
perjudica su salud. Esto ha fortalecido de una manera más clara las hipótesis que datan del
siglo XIX en donde se proponía a los microorganismos como causantes de enfermedad
autoinmune. En esta revisión se expondrán algunos de los datos que apoyan la alteración de
la microbiota, llamada disbiosis con el desarrollo y mayor severidad de artritis reumatoide
(AR), y de cómo la renovación del equilibrio de la microbiota mediante estrategias
terapéuticas ha demostrado ser favorable en el control de la enfermedad articular.
Palabras claves: Microbiota, artritis, disbiosis.
ABSTRACT
The study of the microbiota since the beginning of this century has strengthened in a way to
better understand its characteristics and interrelationship with the host, and the mechanisms
by which it favors or harms their health. This has more clearly established the hypotheses
dating back to the 19th century in which microorganisms were proposed as causes of
autoimmune disease. This review will present some of the data that support the alteration of
the microbite, called dysbiosis with the development and greater severity of rheumatoid
arthritis (RA), and how the renewal of the balance of the microbiota through therapeutic
strategies has proven to be favorable in the control of joint disease.
Key words: Microbiota, arthritis, dysbiosis
Autor de correspondencia: Rosana Materano. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina, Escuela de Medicina.
Maracaibo, Venezuela, correo electrónico: rosanamaterano@gmail.com
2024;27:29-35
DOI: https://doi.org/10.5281/zenodo.11265429
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INTRODUCCIÓN
La microbiota está representada por microorganismos que conviven en forma simbiótica con los
seres humanos y animales. El término microbiota fue propuesto por el Dr. Joshua Lederberg,
quien lo define como la totalidad de las comunidades ecológicas de microrganismos simbióticos,
comensales y patógenos (y sus genomas) que comparten nuestro espacio corporal sobre las
superficies de la piel y mucosas (1). Esta es influenciada por múltiples factores que incluyen
características genéticas del hospedador, edad, sexo, nacimiento por parto o cesárea, lactancia
materna, dieta, medicamentos recibidos o la tenencia de mascotas (2). Estas comunidades de
microrganismos conviven en equilibrio y cuando este se altera provocará un estado de disbiosis,
caracterizado por la sobrepoblación de microorganismos patógenos y/o disminución de
microorganismos beneficiosos para el huésped (3).
Lo que se conocía sobre estos microorganismos hasta la década de los noventa era limitado, era
llamada flora bacteriana normal, y la caracterización de ésta dependía de técnicas clásicas como
cultivos, los que ofrecían las características morfológicas de una pequeña parte (solo el 20% del
total de la microbiota), sin aportar elementos que permitieran entender su actividad fisiológica
y su interacción con el hospedero (4). Nuevas tecnologías desarrolladas a finales de siglo pasado,
principalmente la amplificación del ADNr 16S, han permitido generar un amplio catálogo de
comunidades de microorganismos que conviven en el cuerpo humano (5), permitiendo un
conocimiento más profundo sobre la expresión de sus genes (metatranscriptómica), proteínas
(metaproteómica) y metabolitos (metabolómica) (6). Para tener una idea práctica de la cantidad
de microorganismos descritos, si se pesaran sólo los que habitan en el intestino humano podrían
pesar 3 libras (1,36kg) representando más de 3 millones de bacterias cuyo genoma supera al del
humano en cantidad más de 100 veces (7). Reconocer la cantidad de genes extraños al ser
humano a los que está expuesto constantemente permite suponer que la relación entre estos y
el sistema inmune del huésped podría en algún momento generar una respuesta, que en
personas susceptibles marcaría el inicio de fenómenos de autoinmunidad (8).
La asociación de la microbiota con enfermedades autoinmunes data de finales del siglo XVIII
cuando se empieza a describir la relación entre la artritis y periodontitis (1894). A inicios del
siglo XIX, Sir William Osler relacionó la artritis reumatoide (AR) con la tuberculosis; en ese
momento se propone la Teoría Toxémica que describe que microorganismos intestinales
producen sustancias que generan inflamación y en 1916 se describen casos de Artritis Reactiva
asociadas a infección urinaria e intestinal. Un largo periodo transcurre hasta que en 1990 se
describe en ratas transgénicas HLAB27 el hallazgo más contundente hasta ahora al relacionar la
microbiota con enfermedad reumática. Luego de la publicación del término MICROBIOTA, en
2007 se crea por el Instituto Nacional de Salud (INH) el Proyecto para la Microbioma Humana
que es seguido por el Consorcio MetaHIT europeo, dos equipos multicéntricos que han
permitido ampliar la relación de la microbiota con la salud y enfermedad (9). En esta revisión
comentaremos algunos hallazgos que han permitido relacionar la disbiosis con las
enfermedades autoinmunes, específicamente la artritis reumatoide (AR).
ESTUDIOS EN ANIMALES QUE DEMUESTRAN CONEXIÓN ENTRE MICROBIOTA INTESTINAL Y
ARTRITIS:
Uno de los primeros ensayos que aportaron datos claros sobre la asociación de microbiota y
enfermedad reumática fueron los realizados con ratas transgénicas HLAB27. Estas ratas cuando
eran mantenidas en jaulas totalmente estériles (libres de microorganismos) se mantenían libres
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de artritis, mientas que, al ser expuestas a microrganismos, los macrófagos activos generaban
un aumento exponencial de citosinas proinflamatorias (IL23 e IL17) demostrándose en todos los
casos a inflamación intestinal. Además, estos modelos de ratas perdían células dendríticas cuya
función es mantener la tolerancia a auto antígenos en los nódulos mesentéricos (10). Los
ratones knockout para el receptor antagonista de IL1 y los modelos K/BxN de artritis
permanecen sanos en ambientes libres de gérmenes. Pero al estar en contacto con Lactobacillus
y bacterias filamentosas segmentadas desarrollan artritis inflamatoria mediada por una
respuesta fuerte del linaje de linfocito TH17 (11-13).
Adicionalmente se han presentado estudios que podrían demostrar que la genética del huésped
es determinante para el predominio de algunos microrganismos sobre otros, y que esto podría
estar implicado en mayor riesgo de autoinmunidad, uno de los más recientes donde se investigó
el microbioma de ratones transgénicos *0401 susceptibles a la artritis y ratones transgénicos
*0402 resistentes a la artritis. En el microbioma del ratón *0401 predominaron las bacterias
Clostridium y la diversidad bacteriana no estuvo influenciada por la edad o el sexo. Mientras que
los ratones *0402 resistentes aumentaron sus colonias de Porphyromonadaceae y la familia de
Bifidobacterias, mostrando fuertes influencias de la edad y el sexo. Además, los ratones
susceptibles demostraron una mayor permeabilidad de la mucosa intestinal y un perfil
transcriptómico del gen TH17 alterado (13).
EVIDENCIA EN HUMANOS EN RELACION A ALTERACION DE MICROBIOTA Y ARTRITIS:
Enfermedad Periodontal:
La enfermedad periodontal es una enfermedad frecuente y se origina por una disbiosis local con
aumento de patobiontes (microorganismos patógenos) de la microbiota oral, siendo las más
frecuentes Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) y Aggregatibacter actinomycetemcomitans
(A. actinomycetemcomitans). Esto cambia la predominancia habitual de los gérmenes en la boca
de especies Gram positivas anaerobias facultativas a comunidades cocos Gram negativos,
anaerobios estrictos y espiroquetas (14).
Múltiples estudios has reportado la asociación entre periodontitis y AR, en relación a su
aparición e incluso severidad (15). A pesar de que la periodontitis es una enfermedad
polimicrobiana, los estudios en AR se han enfocado en P. gingivalis por la relación entre alta
escala de actividad DAS28 y títulos elevados de anticuerpos contra P. gingivalis. Esta bacteria es
la única procariota conocida que posee genes para la síntesis de la enzima peptidylarginina
deaminasa (PAD) capaz de convertir los residuos de arginina en citrulina. La citrulinación de las
proteínas de la mucosa (vimectina, keratina y alfaenolasa) genera nuevos epítopos que podrían
conllevar a pérdida de tolerancia inmune y la formación de autoanticuerpos contra las proteínas
citrulinadas (ACPAs) (16).
Los individuos que desarrollan AR y son seropositivos, tienen un período asintomático preclínico
largo (3 a 5 años), en donde a pesar de no haber evidencia de artritis tienen niveles elevados de
ACPAs IgA medidos en sangre por la presencia de anticuerpos contra CCP (péptido cíclico
citrulinado) y de Factor Reumatoide (FR). Los ACPAs tienen una función efectora dentro de la
génesis de AR, ya que este tiene alterado el dominio Fc para la galactosilación y la fucosilación
con muy bajos residuos de galactosa lo que los haría más autoreactivos. Se ha descrito que la
citrulinación asociada a una respuesta inmune local en la enfermedad periodontal, podría
generar una respuesta sistémica produciendo inflamación sinovial (17,18).
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Una hipótesis alternativa sugiere que el patógeno A. actinomycetemcomitans podría ser un
disparador de la autoinmunidad en AR gracias a la producción de toxinas productoras de poros,
leucotoxina A. Esta sustancia activa la PAD endógena de los neutrófilos por un proceso parecido
a la NETosis, favoreciendo la citrulinación de las proteínas. Los anticuerpos anti leucotoxina A
son prevalentes en AR y se asocian a la presencia de ACPA y FR (19).
Mucosa intestinal:
La mucosa intestinal es el órgano inmune más grande del cuerpo humano, y en su estructura
esta incluidos una gran cantidad de células del sistema inmune innato y adaptativo que se
interrelacionan permanentemente con la microbiota intestinal, manteniendo la homeostasis
con el huésped (18).
Los pacientes con AR tienen un marcado cambio en su microbiota comparado con los pacientes
sanos, y estos cambios son similares a los encontrados en pacientes con AR preclínica
(asintomáticos con Anti CCP+ y FR+), con una sobreexpresión de Prevotella spp y reducción de
Bacteroides spp. La Prevotella copri (P. copri) posee en su estructura un péptido que es
susceptible de ser reconocido por el sistema inmune (Pc-p27) y es capaz de estimular respuesta
Th1, además de estimular producción de altos niveles de anticuerpos anti Pc-p27 IgA o IgG y
aumento de citosinas Th17/Th1(20). El mecanismo por el cual la P. copri pudiese provocar
inflamación articular es el mimetismo molecular, ya que en estudios murinos se encontró
activación de linfocitos T autoreactivos ante un autoantígeno: proteína ribosomal L23a en
presencia de Prevotella (21). Otros gérmenes que han sido descritos como predominantes en
cohortes de pacientes con AR son la Collinsella y la Eggerthella, relacionados con un alto nivel
de ACPAs (22).
DE LA INFLAMACION INTESTINAL A LA ARTRITIS:
El aumento de la permeabilidad intestinal que se produce en la mucosa intestinal inflamada, se
asocia a aumento de Zonulina, un péptido producido por el epitelio intestinal y secretada al
espacio luminal ante la presencia de microbiota disbiósica o gluten (en personas susceptibles)
lo que produce un desacoplamiento de las proteínas de unión de las células epiteliales y pérdida
de la función de barrera de la mucosa al aumentar su permeabilidad. La Zonulina está
aumentada en pacientes con AR temprana o previo al inicio de los síntomas, o con alta actividad
de la enfermedad (23,24).
Al producirse la translocación bacteriana se podrían activar los linajes celulares inmunes de la
lámina propia y es posible que estas células migren y produzcan artritis. Las células linfoides
innatas del grupo 3 (ILC3) que han sido estudiadas en Spa y en enfermedad inflamatoria
intestinas (EII), al estar en contacto con productos bacterianos estimulan su maduración,
mientras que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato la inhiben. Se han
descrito ILC3 en tejidos extraintestinales como entesis, sin embargo, no está claro su rol en la
AR (25). Las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) también responden a productos
bacterianos y han sido descritos como promotores de inflamación articular en EII y Spa
específicamente en espondilitis anquilosante, productoras de IL17 en estas enfermedades (26).
Las bacterias intestinales que forman parte de la microbiota son capaces de regular la activación
de las células Th17 y Treg. Las Th17 de la mucosa protegen contra bacterias patógenas y hongos,
mientras que las Treg mantienen la tolerancia inmune a los productos dietarios, la microbiota,
los autoantígenos y suprime la activación de células T efectoras. En condiciones fisiologías Th17
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y Treg están en equilibrio. Las Th17 de la mucosa producen IL17 e IL23, ambas citosinas
importantes en la fisiopatología de artritis inflamatorias. En pacientes con AR temprana se ha
detectado aumento de Th17, y este fenómeno es generado por la presencia de ciertas bacterias
que tienen el poder de estimular la diferenciación de este linaje como: Prevotella y Collinsella,
favoreciendo los cambios inflamatorios locales y sistémicos. Por el contrario, en presencia de
bacterias como Verrucomicrobiotas y Firmicutes muestran relación con aumento de Treg. En el
plasma y liquido sinovial de los pacientes con AR hay un aumento de células Th17 y una
disminución de la actividad de la Treg (27).
Por otro lado, la función protectora de la microbiota está representada por la producción de
metabolitos que restablecen la función de barrera intestinal. Las bacterias intestinales producen
AGCC tras la digestión de fibra dietaria y carbohidratos, siendo los principales acetatos,
propionato y butirato. Los Bacteroides producen principalmente acetato y propionato mientras
que Firmicutes produce butirato. Acetato y propionato son absorbidos y transportados a tejidos
distantes, pero butirato tiene su acción en la mucosa intestinal. Este es un metabolito
microbiano que incrementa la expresión de las proteínas de unión intercelular del epitelio,
restituye las uniones estrechas del epitelio, disminuyendo la permeabilidad intestinal. Además,
es la principal forma de energía obtenida de las células epiteliales, ya que gracias a su oxidación
producen el 70% del oxígeno consumido por estas (28).
En AR los pacientes con alto número de bacterias intestinales productoras de butirato tienen
ACPAs negativo, contrariamente los que tenían bacterias consumidoras de butirato tienen
niveles elevados de ACPAs (28). Un efecto similar tiene un metabolito del triptófano (Indol-3-
formaldehido), producto del metabolismo bacteriano, que mejora la integridad de la barrera,
además de promover la diferenciación de Treg y suprimir Th17 (30). Ambos productos tienen
un alto poder antiinflamatorio al limitar el paso de antígenos al espacio subepitelial de la
mucosa.
INTERVENCION EN LA DIETA MODIFICA LA MICROBIOTA EN ARTRITIS:
El conocimiento sobre la influencia de la microbiota en la artritis ha abierto la posibilidad de que
la intervención sobre la dieta para modificar la microbiota, mejore la actividad de la enfermedad.
La administración de probióticos (microorganismos vivos con demostrado beneficio al huésped)
no ha demostrado ser útil en el control de la enfermedad articular en pacientes con AR (31). Las
dietas Mediterránea y Vegetarianas has demostrado beneficios en la actividad de la AR, en
probable relación con su alto contenido de fibra que favorece la producción de butirato (32). El
uso del flavonoide natural resveratrol, que ha demostrado mejoría de la actividad de la artritis
por la influencia favorable en la microbiota intestinal (33). Múltiples medicamentos utilizados
en el tratamiento de la artritis (DMARD) han demostrado normalización de la microbiota en
pacientes con AR, favoreciendo el equilibrio entre las especies (34). Se ha descrito uso de
medicina herbal china (Paederia scandens y Tripterygium wilfordii) en estudios murinos y en
pacientes con AR con resultados que demuestran que normaliza la microbiota intestinal y
mejora la actividad de la enfermedad, sin embargo, los efectos adversos asociados a estas
hierbas no han permitido que sea aprobado su uso en EEUU ni Reino Unido (35).
CONCLUSION
El conocimiento de la interrelación de la microbiota con el huésped desde el punto de vista
metabólico ha permitido comprender como la disbiosis puede generar enfermedad. El eje que
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une el intestino con la articulación en la génesis de artritis está protagonizado por la activación
de celular inmunes propias de la mucosa tras el contacto con algunos microorganismos,
provocando en el huésped: modificación de proteínas propias convirtiéndolas en epítopos,
activación de células del sistema inmune que podrían migrar a la articulación y mimetismo
molecular iniciando así la enfermedad autoinmune articular. A pesar de esto, no todos los
pacientes con artritis tienen las mismas características (sobre todo la producción de anticuerpos
ACPA FR o prevalencia de los mismos microorganismos), por lo que esta teoría podría influir en
la génesis de la AR de un grupo de pacientes, pero no de todos, al menos no por los mismos
mecanismos descritos (36).
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