61 (2) JUNE CLIN-7 (2)

Invest Clin 61(2): 165 - 180, 2020 https://doi.org/10.22209/IC.v61n2a07


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Revisión sistemática y metanálisis del tratamiento anticoagulante en la trombosis asociada al cáncer. Implicaciones

en estudios de no inferioridad.


Gilberto Vizcaíno1,2, Jesús Weir Medina3, Jesús Quintero1 y Jennifer Vizcaíno Carruyo4


1Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.

2Instituto de Investigación, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo, Ecuador.

3Instituto Hematológico de Occidente, Maracaibo, Venezuela.

4Editorial Médica Colombiana, Medellín, Colombia.


Palabras clave: trombosis; cáncer; anticoagulantes orales directos; warfarina; heparinas de bajo peso molecular; metanálisis; no inferioridad.


Resumen. La trombosis asociada al cáncer (TAC) constituye una complica- ción frecuente en pacientes con esta enfermedad. Existen tres opciones para la tromboprofilaxis: los anticoagulantes orales directos (ACOD), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y las anti-vitamina K (warfarina). Se realizó una re- visión sistemática para comparar las tres alternativas de tratamiento sobre efec- tividad bajo criterios de no inferioridad. Adicionalmente se analizaron el empleo de los ACOD y las HBPM contra placebo para evidenciar superioridad. El evento primario fue la trombosis venosa profunda recurrente (TVPr) y para seguridad, la hemorragia mayor. Un total de 9353 pacientes fueron clasificados en cuatro categorías: ACOD vs warfarina (4 estudios), ACOD vs HBPM (3 estudios), HBPM vs warfarina (3 estudios) y ACOD o HBPM vs placebo (4 estudios). Los resultados mostraron una superioridad de los ACOD sobre la warfarina en TVPr, RR(IC95%) igual a 0,70 (0,58-0,87), p<0,001] y una no inferioridad entre los ACOD vs las HBPM y entre las HBPM vs la warfarina, [RR;(IC95%) igual a 0,78; (0,59-1,03), p=0,081 y 0,71 (0,44-1,14), P=0,159 respectivamente]. El análisis de seguridad para hemorragia mayor mostró superioridad de las HBPM sobre los ACOD y la warfarina [RR; (IC95%) igual a 1,69; (1,22-2,33), p<0,002 y 0,72; (0,56-0,93),

p<0,001 respectivamente]. Se demostró superioridad de los ACOD y las HBPM versus el placebo, pero el riesgo de hemorragia fue mayor. Se concluye que la ligera ventaja que presentan los ACOD en la reducción de TVPr se ve cuestionada por el mayor riesgo de hemorragia. Se sugiere que la elección del anticoagulante debe ser personalizada, teniendo en consideración el riesgo de hemorragia, el sitio del cáncer, además de los valores y preferencias del paciente.


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Autor de correspondencia: Gilberto Vizcaíno, Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facul- tad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Instituto de Investigación, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo, Ecuador. Correo electrónico: gilvizcaino@gmail.com


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Systematic review and meta analysis of anticoagulant treatment in cancer-associated thrombosis. Implications about non-inferiority studies.

Invest Clin 2020; 61 (2): 165-180


Key words: thrombosis; cancer; new oral anticoagulants; warfarin; low molecular weight heparins; meta-analysis; non-inferiority.


Abstract. Cancer-associated thrombosis (CAT) is a frequent complication in cancer patients. There are three options for thromboprophilaxis: new direct oral anticoagulants (NOAC), low molecular weight heparins (LMWH) and anti- vitamin K (warfarin). The present systematic review was carried out to compare these alternatives on their effectiveness and safety under criteria of non-inferio- rity. Additionally, the use of NOAC and LMWH against a placebo was analyzed to show superiority. The primary event was deep venous thrombosis recurrence (DVTr) and for security, major bleeding. A total of 9353 patients were classified in four categories: NOAC vs warfarin (4 studies), NOAC vs LMWH (3 studies), LMWH vs. warfarin (3 studies) and NOAC or LMWH vs placebo (4 studies). The results show a superiority of NOAC over warfarin [RR; (95% CI) = 0.70; (0.58-0.87), p <0.001] and a non-inferiority of NOAC vs LMWH and LMWH vs. warfarin (RR; (95%CI) = 0.78;(0.59-1.03), p= 0.081 and 0.71; (0.44-1.14), p=

0.159 respectively]. Safety analysis for major bleeding showed superiority of LMWH over NOAC and warfarin [RR; (95%CI) = 1.69; (1.22-2.33), p <0.002

and 0.72;(0.56-0.93), p <0.001 respectively]. Studies showed superiority of NOAC / LMWH vs placebo, but the risk of bleeding was higher. It is concluded that the slight advantage of NOAC in the prevention and reduction of DVTr is questioned by the increased risk of bleeding. It is suggested that the choice of anticoagulant should be personalized, considering the risk of bleeding from the patient, the cancer site and the patient’s values and preferences.


Recibido: 20-10-2019 Aceptado: 23-01-2020


INTRODUCCIÓN


La trombosis asociada al cáncer (TAC) es una de las complicaciones más severas que pueden presentar los pacientes con diferen- tes tipos de neoplasias y cuya manifestación principal es la trombosis venosa profunda con una frecuencia cuatro a siete veces ma- yor comparada con pacientes sin cáncer en (1,2), interpretándose como la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer (3). Desde hace más de 150 años esta complicación ha sido ampliamente descrita,

pero el conocimiento de su fisiopatología se ha incrementado en los últimos 15 años (4). La fisiopatología de la trombosis asocia- da al cáncer es compleja y multifactorial, el riesgo clínico de trombosis puede incremen- tarse con la edad, la inmovilización, la obe- sidad y comorbilidades como enfermedades cardiovasculares y diabetes, también puede tener importancia el tipo de cáncer, su lo- calización y la terapia anticancerosa (5). Se ha descrito activación del sistema de la coagulación que se inicia con la presencia de Factor Tisular circulante en conjunto con


fosfolípidos y micropartículas derivados de plaquetas y células tumorales, que constitu- yen un potente complejo procoagulante (6). Otros factores involucrados en el desarro- llo de un estado de hipercoagulabilidad en el cáncer son los agentes quimioterápicos y productos derivados de células tumorales y de la lesión del endotelio vascular, lo mis- mo que por la presencia de un catéter o lí- neas venosas centrales. Recientemente se ha mencionado como factor predisponente de la trombosis en las neoplasias a la presencia de las “trampas extracelulales de neutrófi- los” (NET´s, neutrophils extracelular trap) relacionadas con activación de plaquetas, la vía intrínseca y la vía extrínseca de la coagu- lación (7,8,9). Las implicaciones genéticas en la regulación de factores de coagulación y células tumorales señalan que existen me- canismos moleculares en diferentes subtipos de cáncer que podrían exhibir diferentes vías de activación de la coagulación (10).

Es importante destacar que en la trom- boprofilaxis de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer, existen dos tipos de situaciones, aquellas que desarrollan trom- boembolismo como evento primario y en aquellos pacientes que presentan recurren- cia del evento tromboembólico. En todo caso la prevención de la trombosis asociada al cáncer es el objetivo primordial. En este sentido, la estratificación de pacientes para riesgo de Trombosis Venosa Profunda (TVP) (11-13) y TVP recurrente (14) se asume me- diante características clínicas y de laborato- rio en una puntuación de bajo, intermedio o alto riesgo que determina la conducta anti- coagulante.

El tratamiento anticoagulante en trom- boembolismo venoso, comenzó hace más de 80 años con el uso de la heparina (15), desde los años 60 del siglo pasado y hasta ahora se ha empleado el tratamiento con los antagonistas de la vitamina K, muy especial- mente la warfarina (16,17). Hacia los años 80 se introducen como tratamiento anticoa- gulante las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y se fue creando la tendencia a su

uso masivo para el tratamiento de la trom- bosis venosa profunda (18,19). Durante esta última década aparecieron los anticoagulan- tes orales directos (ACOD tipo antitrombí- nicos y anti-Xa) como tratamiento alterna- tivo en pacientes con riesgo trombótico. Su uso se hizo atractivo por su mecanismo de tipo puntual (contra la trombina o el FXa), porque no necesitan control de laboratorio y son rápidos para lograr su vida media (6- 12 hrs) lo que representa una ventaja con respecto a la warfarina si se requiere su in- terrupción y poseen poca interacción con drogas y alimentos (20,21). El manejo de la anticoagulación en pacientes con cáncer es complejo, requiere ser individualizado basa- do en el riesgo/beneficio del tipo de anticoa- gulación y publicaciones recientes dan como primera opción las HBPM sobre la warfarina con un perfil de riesgo/beneficio más favora- ble (22,23). La controversia del tratamiento inicial antitrombótico en pacientes con cán- cer se presenta favorable a los ACOD los cua- les por sus características propias (vía oral, baja recurrencia de TVP y no necesitar del control de laboratorio) suponen ciertas ven- tajas sobre la administración de las HBPM y la warfarina (24).


Criterios para los estudios de no inferioridad

En los ensayos de “no inferioridad”, el objetivo principal es demostrar que en la efi- cacia entre dos tratamientos es similar, uno denominado tratamiento nuevo y el otro lla- mado el control activo, por lo que hay una necesidad de evidencia comparativa, pero pueden aparecer sesgos de confusión por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos. La pregunta a hacer cuando se intenta realizar estudios de no inferioridad es: ¿El nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como el control activo para la reduc- ción del riesgo de eventos? Para esta pregun- ta puede haber dos respuestas: a) H0 (hipó- tesis nula): el nuevo tratamiento es menos eficaz para la reducción de eventos (es in- ferior) o es más eficaz (es superior) y b) H1


(hipótesis alternativa): El nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como el control activo para la reducción de eventos (no es inferior). Adoptar «la respuesta» H0 como verdadera se fundamenta en una regla de decisión se- gún la significación estadística del valor de

p. Sin embargo, el valor de p que se calcula en los ensayos de no inferioridad es especial; se denomina “ p de no inferioridad” diferen- te de la p de superioridad, la diferencia estri- ba en los intervalos de confianza (IC), si el rango del IC 95% no está incluida la unidad [1], asumimos que hay significación para su- perioridad (Ej.: 0,78-0,98 ó 1,08-2,23), pero si sucede lo contrario que en el rango del IC 95% está incluida la unidad [1], se acep- ta que no hay significación estadística (Ej.: 0,72-1,12) y estaríamos hablando de equiva- lencia o no inferioridad entre dos tratamien- tos. Supongamos que la tasa de eventos trom- boembólicos con el nuevo tratamiento es no inferior que con la warfarina (control activo) con un valor de p de no inferioridad < 0,001. En este caso, adoptaremos la hipótesis alter- nativa H1 como cierta, porque si realmente el nuevo tratamiento fuera inferior a los an- tagonistas de la vitamina K, obtener dicho resultado habría sido tan improbable como p< 0,001. Los ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad se suelen llevar a cabo en circunstancias en que no es esperable que el tratamiento experimental sea más eficaz que el tratamiento estándar o control activo, pero el nuevo fármaco ofrece ventajas adicio- nales. Dichas ventajas podrían ser un mejor perfil de seguridad, menos efectos secunda- rios, más fácil administración, menos nece- sidad de controles y hasta un menor costo total (25-28).


¿Cómo se calcula el límite de no-inferioridad?

En esta revisión sistemática analizamos el efecto de los ACOD, warfarina y HBPM, en pacientes con cáncer mediante la obtención de datos sobre la efectividad en la reducción de eventos tromboembólicos venosos recu- rrentes y la seguridad en la disminución del

riesgo de hemorragia mayor; para ello se uti- lizaron criterios sobre la base de estudios de no inferioridad con la comparación de dos tratamientos activos.

Una de las limitaciones para el análisis bajo criterios de no inferioridad en los estu- dios de reducción de eventos tromboembólicos venosos en pacientes con TAC es que hay dife- rencias entre los estudios para definir el límite superior pre-especificado de no inferioridad. El criterio más común es que el tratamiento expe- rimental no es inferior a la terapia estándar, al establecer un margen pre-especificado de 2.0 para el límite superior del intervalo de confian- za al 95% (IC95%) para lo observado con un riesgo relativo (RR) a un nivel alfa (p<0,05) de dos colas. Este margen corresponde al mante- nimiento de al menos el 50% de la eficacia com- probada del tratamiento considerado como es- tándar. Si el límite de inferioridad es de 1,5 ó 1,80 se asume que el tratamiento experimental asumiría la eficacia del 70% de tratamiento es- tándar o convencional (25,28).

El propósito de la presente revisión sis- temática es actualizar mediante metanálisis, el conocimiento sobre las diferentes alterna- tivas en el tratamiento de la trombosis asocia- da al cáncer (TAC) y comparar en términos de efectividad y seguridad, mediante criterios de no inferioridad un tratamiento considera- do experimental versus la terapia estándar o control activo, además de realizar un análisis de superioridad de las modalidades de trata- miento anticoagulante versus placebo.


METODOLOGÍA


Estrategias de búsqueda

La búsqueda bibliográfica se realizó a través de Pubmed de MEDLINE y Google Scholar bajo la siguiente terminología MESH (Medical Subject Headings): “ cancer associa- ted thrombosis”, “thromboembolism”, “deep venous thrombosis”, “venous thrombotic recurrence”, “anticoagulants”, “low mole- cular weight heparins”, “direct oral anticoa- gulants”, “warfarin”, “rivaroxaban”, “apixa- ban”, “edoxaban”, “dabigatran”, “controlled


randomised trials and cohort studies” usan- do como conector AND para los términos “meta-analysis” and “non-inferiority studies”. La búsqueda incluyó un lapso de diez años (2009-2019). La selección e inclusión de los estudios fueron realizadas por un investiga- dor y verificadas por el segundo investigador. Los criterios para la selección de los estudios fueron: pacientes con mayores a 18 años de edad con cáncer activo, estudios aleatorios doble ciego placebo controlados, estudios aleatorios con control activo, estudios de co- hortes con aleatorización, estudios retrospec- tivos de casos y controles, todos los estudios seleccionados deben tener un número total de pacientes mayor a 200 y con una duración entre 6 y 12 meses de tratamiento, los estu- dios de un solo brazo (single arm) no fueron considerados, así como tampoco las revisio- nes o revisiones sistemáticas. La medida de efecto a utilizar fue el Riesgo Relativo (RR) con su correspondiente intervalo de confian- za al 95% (IC95%). Los eventos primarios a analizar fueron la recurrencia de la trombosis

venosa profunda en los estudios comparativos y los episodios de trombosis venosa profun- da en los estudios contra placebo durante la duración del tratamiento. Como análisis de seguridad se seleccionó la hemorragia mayor caracterizada como la disminución del ni- vel de hemoglobina en 2 g/dL en 24 horas, bajo criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) (29).

Se identificaron 12 estudios con un total de 9353 pacientes (6 ensayos aleatorios con- trolados y 6 prospectivos de cohorte con alea- torización) (Tabla I) sobre diferentes modali- dades de tratamiento en TAC que reunían los criterios de inclusión. Para el análisis sistemáti- co comparativo de los diferentes tratamientos en pacientes con cáncer, se clasificaron en cua- tro grupos de estudios con su respectivo meta- nálisis a saber: ACOD (rivaroxaban, apixaban, edoxaban o dabigatran) vs warfarina (30-33), ACOD vs HBPM (dalteparina y otras HBPM) (30,34,35), HBPM (dalteparina, tinzaparina y otras HBPM) vs warfarina (30,36,37) y ACOD (rivaroxaban, apixaban) o HBPM (enoxaparina,


TABLA I

GRUPOS PARA ESTUDIO DE METANÁLISIS EN LAS DIFERENTES MODALIDADES DE TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS ASOCIADA AL CÁNCER (TAC)


ACOD

vs warfarina

n

ACOD

vs HBPM

n

HBPM

vs warfarina

n

ACOD o HBPM

vs Placebo

n

STREIFF

(rivaroxaban)* (2018)(30)

1768

HOKUSAI_VTE

(edoxaban vs dalteparina) (2018)(34)

1046

CLOT

(dalteparina) (2019)(36)

632

CASSINI

(rivaroxaban) (2019)(38)

841

AMPLIFY

(apixaban) (2015)(31)

523

STREIFF

(rivaroxaban vs HBPM)) (2018)(30)

1367

STREIFF (HBPM) (2018)

(30)

1721

AVERT

(apixaban) (2019)

(39)

563

RECOVER I / RECOVER II

(dabigatran) (2015)(32)

335

SELECT-D

(rivaroxaban vs dalteparina) (2018)(35)

406

CACHT

(tinzaparina) (2015)(37)

900

RASTEN

(enoxaparina) (2017)(40)

377

EINSTEN-DVT/ EINSTEN-PE

(rivaroxaban) (2014)(33)

655

PROTECHT

(nadroparina) (2011)(41)

1150

TOTAL

3281

2819

3253

2931

* la secuencia de los nombres entre paréntesis es la siguiente: referencia, droga, año de estudio.


nadroparina) vs placebo (38-41) (Tabla I). La única particularidad de la subdivisión de las di- ferentes alternativas de tratamiento es la publi- cación de Streiff y col. (30), la cual integra tres modalidades de tratamiento (ACOD vs Warfari- na, ACOD vs HBPM y HBPM vs Warfarina), en consecuencia, para efectos del análisis siste- mático se separaron los tres grupos y se inte- graron a la subdivisión de los grupos diseñados para el estudio de metanálisis propuesto. Con la excepción del diseño donde el grupo control es placebo cuyo objetivo a plantear es un aná- lisis de superioridad, el resto de los grupos se analizó bajo criterios de no inferioridad deter- minando como límite superior de intervalo de confianza (IC95%) un valor preespecificado de 2,0 (+).


Análisis estadístico. Descripción del metanálisis

Se siguieron las pautas elaboradas se- gún las recomendaciones del método PRIS- MA (42). Los estudios seleccionados lleva- ron a cabo comparaciones bajo criterios de no inferioridad entre los tratamientos acti- vos, sobre una base de análisis primario de eventos de efectividad y entre los ACOD o las HBPM versus el placebo para evidenciar superioridad. El metanálisis se desarrolló bajo la presentación gráfica tipo diagrama de bosque o “Forest plot” con la modalidad tipo efecto aleatorio y como medida de efec- to el Riesgo Relativo (RR), con los compo- nentes siguientes: 1. Nombre del estudio, 2. Intervención o tipo de tratamiento/total de pacientes (%), 3. Control placebo o activo/ total de pacientes (%), 4. Número Necesario para tratar (NNT) para efectividad y Numero Necesario para dañar (NNH, sigla en inglés comúnmente usada) para seguridad o efec- to adverso, calculado como el inverso de la reducción o incremento absoluto del riesgo,

5. Peso porcentual de cada estudio y 6. RR (IC95%) de cada estudio. El análisis estadís- tico del metanálisis se realizó con el progra- ma Comprehensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood, NJ). Como parámetros estadís- ticos se determinaron el grado de heteroge-

neidad (I2) en bajo (<25%), moderado (25% a 75%) y alto (>75%) mediante la prueba del cálculo del chi2 de cada metanálisis (Q de Cochrane) según la fórmula de Higgins (43), el cálculo de Z y p<0,05 para significa- ción estadística. Los términos significación clínica y estadística se refieren a reducción o aumento del riesgo de eventos en forma sig- nificativa o no, puede darse el caso de signi- ficación clínica con reducción o aumento de eventos sin significación estadística (Vizcaí- no G. 2019, libro Medicina Basada en la Evi- dencia y análisis de diseños de investigación clínica, 2ª edición, en vías de publicación).


RESULTADOS


Un total de 9353 pacientes que desarro- llaron TVP recurrente durante el período de cáncer activo, fueron tratados con tres moda- lidades de anticoagulación en forma compa- rativa: ACOD (3089), HBPM (3032) y warfari- na (3232). Para análisis de superioridad en el grupo experimental se analizaron un total de 1648 pacientes con cáncer y riesgo alto para un tromboembolismo venoso vs 1241 pacien- tes en el grupo placebo con las mismas carac- terísticas del grupo experimental pero que no recibió anticoagulación, en todos los pacientes se realizó una ultrasonografía cada 8 semanas para evidenciar trombosis. La duración del tratamiento estuvo entre 6 meses y 12 meses, período durante el cual fueron registrados los eventos primarios para eficacia y seguridad.


  1. ACOD vs warfarina

    En el Análisis de efectividad, el meta- nálisis realizado en cuatro estudios mostró una recurrencia de TVP del 8,9% en el grupo de los ACOD y del 12,8% con la warfarina, con una reducción relativa del riesgo de 29% [RR IC95%= 0,71(0,58-0,87), p<0,001] con

    significación clínica y estadística y criterios de homogeneidad (I2=0%). Todos los estu- dios se mantuvieron por debajo del límite de no inferioridad pre-especificado, no obs- tante, el resultado global pudo interpretarse como una superioridad demostrada de los


    ACOD sobre la warfarina con la disminución evidente del riesgo de eventos de trombosis venosa recurrente y el NNT combinado en- tre los estudios fue de 26. El mayor peso del estudio de Streiff y col. (80,95%), influyó en forma importante en el resultado combina- do del metanálisis (Fig. 1).

    El análisis de seguridad reveló que entre los dos grupos hubo una reducción global de eventos hemorrágicos no significativa a favor de los ACOD sobre la warfarina (4,8% vs 6,1%). El resultado combinado mostró una reducción clínica, no significativa a favor de los ACOD [RR (IC95%)= 0,69 (0,43-1,13), p=0,141]. El

    análisis mostró homogeneidad entre los estu- dios (I2 =0%), y un NNH de 77. Al igual que el metanálisis para efectividad, el estudio de Streiff y col., representó el mayor porcentaje de peso entre los estudios (50,21%) (Fig. 2).


  2. ACOD vs HBPM

    Se observó una reducción mayor de eventos no significativa [RR(IC95%)= 0,78 (0,59-1,03), RRR=22%, p<0,181] de TVPr

    en el grupo de los ACOD vs las HBPM (11,7% vs 14,6%), los resultados se interpretaron como suficientes para reunir criterios de no inferioridad entre ACOD y HBMP, puesto que

    no superaron el límite establecido. Se encon- tró, además, bajo grado de heterogeneidad (I2=16,75%)) entre los estudios. El NNT glo- bal fue de 34 (Fig. 3). El resultado combina- do para la hemorragia mayor mostró una re- ducción de eventos significativa a favor de las HBPM sobre los ACOD (3,9% vs 6,6%), lo que se interpretó como mayor riesgo hemorrágico con el empleo de los ACOD en comparación con las HBPM [RR(IC95%)=1,69(1,22-2,33),

    p<0,002]. Se determinó homogeneidad en- tre los estudios (I2=0%) y significación es- tadística y clínica a favor de las HBPM en la reducción del riesgo de hemorragia mayor y un NNH de 37 (Fig. 4).


  3. HBPM vs warfarina

    Las HBPM demostraron no inferioridad respecto a la warfarina aunque hubo una re- ducción de eventos de TVPr a favor de las primeras (13,1% vs 15,6%). La reducción del riesgo fue de 29% pero solo se interpre- tó como reducción clínica no significativa [RR(IC95%)= 0,71(0,44-1,14), p=0,159].

    Se demostró homogeneidad entre los estu- dios (I2=0%) y el NNT fue de 40 (Fig. 5). El análisis de seguridad señaló una reducción clínica y significativa de 28% [RR(IC95%)=


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    Fig. 1. Metanálisis de efectividad entre ACOD y warfarina.


    0,72 (0,56-0,93), p<0,011] de eventos de hemorragia mayor a favor de las HBPM (5,9% vs 8,0%). Se observó homogeneidad entre los estudios (I2=0%) y el NNH combinado fue de 48 (Fig. 6).

  4. ACOD o HBPM vs placebo

En el análisis de eventos para efectividad cuando se emplearon como anticoagulación en la TAC, los ACOD y las HBPM demostra- ron franca superioridad sobre el placebo con una reducción de eventos significativa de 48%

(3,4% vs 7,6%) [RR(IC95%)= 0,52 (0,37-0,72),

p<0,0001]. El NNT fue de 24, demostrándo- se homogeneidad entre los estudios (Fig. 7) y el análisis de seguridad reveló un incremen- to del riesgo hemorrágico en más del doble [RR(IC95%)= 2,69 (1,57-4,62), p<0,0001]

cuando se administraron los ACOD o las HBPM en comparación con el placebo (1,4% vs 3,0%). Hubo homogeneidad entre los estudios (I2=0%) y el NNH fue de 63 (Fig. 8).


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Fig. 2. Metanálisis de seguridad entre ACOD y warfarina.


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Fig. 3. Metanálisis de efectividad entre ACOD y HBPM.


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Fig. 4. Metanálisis de seguridad entre ACOD y HBPM.


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Fig. 5. Metanálisis de efectividad entre HBPM y warfarina.


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Fig. 6. Metanálisis de seguridad entre HBPM y warfarina.


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Fig. 7. Metanálisis de efectividad entre ACOD/HBPM versus placebo.


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Fig. 8. Metanálisis de seguridad entre ACOD/HBPM versus placebo.


DISCUSIÓN


Los hallazgos de la presente revisión sistemática y estudio de metanálisis en los grupos de tratamiento anticoagulante en pacientes con TVPr asociada al cáncer seña- laron que existe probablemente una ligera ventaja en la efectividad con el uso de los ACOD sobre las HBPM y la warfarina como tratamiento a elegir en la prevención de la

TVPr, aunque en relación al riesgo de he- morragia mayor se observó una reducción no significativa a favor de los ACOD cuando se compararon con la warfarina , pero esta complicación se incrementa significativa- mente al comparar los ACOD con las HBPM. La comparación entre las HBPM y la warfari- na favoreció a las primeras en eficacia y se- guridad (Tabla II).


TABLA II

COMPARACIÓN INDIRECTA PARA EVENTOS DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD ENTRE ACOD, HBPM Y WARFARINA EN PACIENTES CON CÁNCER


Comparación

N° de pacientes

Eficacia: RR (IC95%), p

A favor

Seguridad RR (IC95%), p

A favor

ACOD vs Warfarina

3281

0,71 (0,58-0,87) p<0,001

ACODs

0,69 (0,43-1,13) p=0,141

Ninguno

ACOD vs HBPM

2819

0,78 (0,59-1,03) p=0,081

Ninguno

1,69 (1,22-2,33) p<0,002

HBPM

HBPM vs Warfarina

3253

0,71 (0,44-1,14), P=0,159

ninguno

0,72 (0,56-0,93) p<0,011

HBPM


Un estudio de revisión sistemática en TAC, analizó la comparación ente los ACOD y las otras alternativas de tratamiento en pacientes con cáncer activo, pero los agru- paron en dos cohortes (ACOD y no ACOD)

(44) y encontraron superioridad de los ACOD sobre el resto de las opciones tera- péuticas en la efectividad para la reducir la TVPr (RR; IC95% = 0,60; 0,49-0,75) pero sin

diferencias significativas en relación a even- tos de hemorragia mayor o hemorragia no clínicamente relevante (RR; IC95% = 0,95; 065-1,36), y recomendaron los ACOD como tratamiento de primera línea para pacientes con TAC. Por el contrario, otra revisión siste- mática encontró superioridad de las HBPM sobre los ACOD y la warfarina y los autores sugirieron que las primeras deberían ser usa- das en pacientes con cáncer y riesgo elevado de trombosis (45).

El tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa asociada al cáncer cons- tituye un desafió para el médico, algunas guías de práctica médica y revisiones sobre el tema dividen el tratamiento de anticoa- gulación en estados agudos y de largo plazo (Más de 6 meses), prevención secundaria y recurrencia de la TVPr (22,46-49). En princi- pio las HBPM siguen siendo la primera línea de terapia para el tratamiento agudo y a lar- go plazo de TAC (50) y uso de los anti-vitami- na K solo se sugiere como un método acep- table en caso de no contar con las HBPM.

No obstante, los ACOD ofrecen una alterna- tiva viable que ha incrementado su empleo en la TAC porque hay una percepción entre los médicos que la administración por vía pa- renteral de las HBPM es demasiado molesta e inaceptable para pacientes con cáncer, a pesar de los hallazgos que muestran su efec- tividad. Ante esta situación, los pacientes consideran como el atributo más importante es que su régimen de anticoagulación no in- terfiera con su tratamiento quimioterápico, además de ello que la eficacia y la seguridad sean los factores más importantes seguidos de preferencia por vía oral en lugar de pa- renteral (50), a pesar de ello todavía existe la duda sobre la recomendación de los ACOD como primera opción para la TAC, y propo- nen realizar más ensayos clínicos aleatorios controlados para el uso de los ACOD y TAC (51,52).

La recurrencia de la trombosis venosa en pacientes con cáncer es uno de los pro- blemas más frecuentes a abordar, por ello gran parte de los ensayos clínicos sobre este aspecto están enfocados en la TVPr y su tromboprofilaxis (53,54), estos estudios mencionan que los pacientes con cáncer de cerebro, pulmón, pancreático en estadio IV u ovario; síndrome mieloproliferativo o mie- lodisplásico; o cualquier cáncer en estadio IV y la progresión del cáncer son predictores de recurrencia de TVP a pesar de la anticoa- gulación. En este sentido, una publicación


reciente señaló que los ACOD son efectivos para prevenir la recurrencia de TVP en pa- cientes con TAC, pero están asociados con un mayor riesgo de hemorragia en compara- ción con las HBPM (55).

Esta revisión sistemática presenta va- rias limitaciones. El análisis de la efectividad y seguridad en los diferentes estudios fue pre-especificado para criterios de no infe- rioridad con un límite superior del IC95% de 2.0, a pesar de que otros estudios han señalado un nivel límite diferente para no inferioridad. Solo se describe la presencia de eventos de trombosis venosa profunda re- currente después de un episodio tromboem- bólico venoso primario y no se analizan los eventos menores de seguridad a pesar que algunas publicaciones integran la hemorra- gia mayor con hemorragia no clínicamente relevante, tampoco hubo análisis de eventos primarios o eventos secundarios compues- tos. Para unificar la medida de efecto en el metanálisis se escogió el riesgo relativo (RR) a pesar que algunos estudios han reportado como medida de efecto Hazard ratio, odds ratio o diferencia porcentual. Otra limitante es el número pequeño de pacientes en los ensayos clínicos y la inclusión de diferentes tipos de cáncer, algunos más propensos a presentar trombosis que otros, por lo que estos resultados no reflejan la amplia pobla- ción de pacientes con cáncer, se escogieron solo pacientes con cáncer activo y no hubo discriminación por la presencia de metás- tasis, lo que dificulta conclusiones definiti- vas respecto al tratamiento anticoagulante (56). Como se mencionó en los criterios de exclusión no se analizaron estudios de “un solo brazo” (single arm study) porque no tuvieron grupo control como el estudio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center

(57) y el estudio DALTECAN (58). Dentro del tratamiento anticoagulante en TVP no fue considerado en esta revisión sistemáti- ca el manejo terapéutico de la hemorragia

en el paciente anticoagulado, para lo cual hacemos referencia a las guías de la Asocia- ción Americana de Hematología (ASH)(59). Otro aspecto a diferenciar es la heterogenei- dad en el diseño de los ensayos clínicos y el tiempo de registro de eventos, se asume que el corto tiempo de tratamiento (6 a 12 me- ses) no permite establecer conclusiones con extensión con tratamiento prolongado y es probable que la ligera ventaja que presentan los ACOD en la prevención y reducción de TVPr se vea cuestionada por el mayor riesgo de hemorragia (60).

En conclusión, se sugiere que la elec- ción del anticoagulante sea personalizada, teniendo en cuenta el riesgo de hemorragia del paciente y el sitio del cáncer, además de los valores y preferencias del paciente (55). Debido a que la presencia de la Trombosis Venosa profunda tiene un origen multifac- torial complejo en una población heterogé- nea de pacientes con cáncer y con tiempo no determinado para el tratamiento anticoa- gulante, la evidencia presentada es todavía insuficiente para considerar dentro de las tres alternativas la que mejor se adapta a los criterios de anticoagulación efectiva y segu- ra en este grupo de pacientes (61). No obs- tante, se recomienda que la mayoría de los pacientes hospitalizados con cáncer y una afección médica aguda reciban trombopro- filaxis durante toda la hospitalización. De igual manera, la tromboprofilaxis no se re- comienda de forma rutinaria para todos los pacientes ambulatorios con cáncer (22, 62). Además, se sugiere que los pacientes con cáncer sometidos a cirugía mayor, reciban profilaxis comenzando antes de la cirugía y que esta continúe durante al menos 7 a 10 días. Todos los pacientes con cáncer deben ser evaluados periódicamente para determi- nar el riesgo de TEV y los profesionales de Hemato-oncología deben brindar educación al paciente sobre los signos y síntomas de TVP como medidas preventivas (63).


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